Sept ans après L'Affrontement final, Logan, l’éternel guerrier marginal, vit reclus dans les montagnes et fait difficilement le deuil de Jean Grey. Sur invitation donnée par Yukio, une mutante capable de lire l'avenir et de voir la mort des autres, il se rend au Japon où Yashida, un ancien officier japonais dont il a sauvé la vie en 1945 lors du bombardement de Nagasaki désormais mourant, lui propose un marché : en échange de sa capacité à guérir, il s'engage à le rendre mortel. Logan refuse.
Dans les années 1930, au Royaume-Uni, le prince Albert, deuxième fils du roi George V, vit un grave problème de bégaiement. L'abdication de son frère aîné Édouard VIII l'oblige à monter sur le trône sous le nom de George VI. Or, le roi doit s'exprimer en public, malgré son handicap. Sur l'insistance de sa femme, il rencontre Lionel Logue, orthophoniste australien aux méthodes peu orthodoxes. Malgré les réticences du prince, la méthode de Logue fonctionne. Albert doit surmonter ses difficultés de langage pour prononcer, en septembre 1939, le discours radiophonique d'entrée du Royaume-Uni dans la guerre contre l'Allemagne lors de la Seconde Guerre mondiale.
Cela fait déjà deux ans que le gardien de musée Larry Daley, rêveur à qui la chance sourit enfin, a fait ses adieux à ses amis du musée pour monter sa propre entreprise. Mais quand il revient au musée, il apprend que tous ses anciens amis vont être remplacés par des hologrammes destinés à rendre le Muséum d'Histoire naturelle plus interactif. Ils seront donc envoyés aux Archives nationales, à Washington. Mais avant de partir pour les archives, le capucin vole la tablette d'Ahkmenrah, qui donne vie aux mannequins exposés et qui n'était pas censée partir avec eux. Larry va devoir leur prêter main-forte pour affronter Kahmunrah — le très redouté cinquième pharaon et frère d'Ahkmenrah, qui veut utiliser la tablette pour réssuciter l'Armée d'Horus et conquérir le monde — et ses sbires, le gangster Al Capone, le tsar Ivan le Terrible et l'empereur Napoléon Bonaparte. Au passage, il trouve une alliée inattendue en la personne de l'aviatrice Amelia Earhart, du moins la statue de cire, dont il tombe amoureux, et qui va l'aider dans sa tâche.
Géorgie, 1861. Scarlett O'Hara est une jeune fille de la haute société sudiste. Sa famille possède une grande plantation de coton appelée « Tara ». Âgée de 16 ans, elle est courtisée par tous les bons partis du pays, mais n'a d'yeux que pour Ashley Wilkes. Scarlett a un caractère bien trempé, obstiné, rusé et capricieux qui fera sa force et sa faiblesse, et donnera à Autant en emporte le vent un dynamisme particulier. Ashley, cependant, est promis à sa cousine, la vertueuse Melanie Hamilton. Scarlett cherche à tout prix à le séduire, mais à la réception des Douze Chênes, c'est du cynique et controversé Rhett Butler qu'elle retient l'attention. Ce dernier l'a surprise alors qu'elle avouait son amour à Ashley. Fasciné par l'énergie et la force de caractère de l’héroïne, il n'aura d'yeux que pour elle, malgré son indépendance d'esprit.
En 1989, Kevin Flynn, un développeur de logiciels et directeur de la société ENCOM International, disparaît soudainement. Vingt ans plus tard, son fils Sam s'intéresse aux projets de la compagnie, désormais dirigée par une assemblée de directeurs mais dont il est toujours partenaire associé par héritage. Peu après une intrusion dans les bureaux d'ENCOM pour y mettre en téléchargement libre un logiciel qu'ENCOM comptait vendre cher, Sam fuit et reçoit chez lui la visite d'Alan Bradley, ancien collègue et ami de son père, qui lui dit avoir reçu un message étrange, car provenant de la salle d'arcade abandonnée de Kevin Flynn. Sam s'y rend et découvre un bureau caché où il est envoyé malgré lui dans la Grille, un monde virtuel créé par son père.
En admirant un bouton de rose qui fleurit en plein hiver, la Reine Eleanor du royaume de Tabor se pique le doigt à l'une de ses épines. Des gouttes de sang tombent sur la neige, et elle souhaite alors avoir une fille à la peau blanche comme la neige, aux lèvres rouges comme le sang, à la chevelure noire comme les ailes comme d'un corbeau, et au coeur fort comme la rose qui fleurit malgré le froid. Elle donne naissance à une fille, Blanche-Neige, mais quelques années plus tard, elle tombe malade et décède. Peu après sa mort, le Roi Magnus et son armée combattent une armée de soldats démoniaques faits de verre. Le roi secourt leur prisonnière, Ravenna, tombe sous le charme de sa beauté et l'épouse immédiatement.
En Angleterre, en l'absence du roi Richard Cœur de Lion, retenu prisonnier en Autriche, au retour de la troisième croisade, le shérif de Nottingham règne en tyran sur l'Angleterre, aidé par son cousin Guy de Gisbourne et de la sorcière Mortianna, ainsi que du corrompu évêque de Hereford. Lors de son retour en Angleterre aux côtés d'Azeem, évadé avec lui des geôles de Terre sainte, Robin revient au château de son père, mais ce dernier a été tué par les hommes du shérif après avoir refusé de se joindre à eux. Robin jure alors de le venger. Il retrouve également sa cousine, Lady Marianne, qui dans un premier temps, ne le reconnait pas, avant de devoir s'enfuir devant les hommes du shérif avec qui il a eu maille à partir en défendant un enfant qui braconnait.
Pérou, 1936. Le professeur Henry Walton Jones Jr (dit « Indiana », ou « Indy »), éminent archéologue américain et expert en occultisme, est sur le point de mettre la main sur une idole Chachapoyan. Après avoir échappé à une série de pièges mortels dans un ancien temple, il se fait dérober la relique de façon déloyale par son principal concurrent, un archéologue français, René Belloq. Indy parvient à semer les indiens Hovito à bord d'un hydravion et rentre bredouille aux États-Unis.
2233. Le USS Kelvin est le témoin d'un étrange phénomène, un gigantesque vaisseau inconnu (le Narada) surgissant d'un trou noir. Le vaisseau de la fédération est rapidement mis hors de combat et le capitaine du Narada, Néro, demande au capitaine du Kelvin, Robau, de se rendre sur la passerelle ennemie. Robau est interrogé par le second du capitaine romulien. Irrité par la date stellaire donnée par Robau, Néro tue ce dernier. Devenu capitaine du Kelvin, George Kirk ordonne l'évacuation du vaisseau. Sa femme, évacuée dans une navette, donne prématurément le jour à James T. Kirk. L'équipage mis en sécurité, le nouveau capitaine jette le Kelvin sur le Narada mais la défaillance du pilotage automatique l'oblige à rester sur place pour couvrir la fuite des survivants.
Années 1960. Une série d'essais nucléaires français, aux alentours de l'archipel des Tuamotu, entraine la mutation d'un lézard. Trente ans plus tard, la créature monstrueuse attaque un cargo japonais croisant dans le Pacifique Sud. Le seul rescapé est transporté à Papeete, où il est interrogé par des agents de la DGSE. Il murmure le nom de « Gojira », d'après une ancienne légende japonaise. Au même moment, Nick Tatopoulos, un jeune scientifique américain travaillant pour la Commission de réglementation nucléaire des États-Unis, est prié d'abandonner ses recherches à Tchernobyl pour se rendre avec un groupe de militaires à Panama. Il découvre les gigantesque empreintes du monstre, qui a traversé le golfe et piétiné un village pour se rendre dans l'océan Atlantique.
Ancien policier de la route, Max Rockatansky (Tom Hardy) erre désormais seul au volant de son bolide (une Ford Falcon XB 351) dans un monde dévasté où les clans de cannibales, les sectes et les gangs de motards s'affrontent dans des déserts sans fin pour l'essence et l'eau. L'un de ces clans est aux ordres de « Immortan Joe » (Hugh Keays-Byrne), un ancien militaire devenu leader tyrannique. L'une de ses plus fidèles partisanes, l'« imperator » Furiosa (Charlize Theron), le trahit et s'enfuit avec un bien d'une importance capitale pour le chef de guerre : ses « épouses », un groupe de jeunes femmes lui servant d'esclaves et de « pondeuses ».
Les États-Unis sont gouvernés par Zartan sous les traits du président. Celui-ci organise un piège qui a pour but de mêler les Joes à un complot qui a abouti à l'assassinat du chef d'État pakistanais et la plongée du pays dans le chaos avec son arsenal nucléaire. Prenant cette attaque pour prétexte, Zartan donne l'ordre de tuer l'unité d'élite G.I. Joe. Duke trouve la mort dans cette attaque en tentant de protéger son ami Flint qui survit avec Marvin et Jay, deux autres membres de l'équipe et également amis de Duke. Lors d'un reportage, Zartan annonce avoir lui-même ordonné la mort des Joes et que le tueur du président Pakistanais n'est autre que Snake Eyes. Pendant ce temps le reste de l'unité qui a survécu devine que le seul homme assez puissant pour pouvoir commander une attaque comme celle qu'ils ont subie ne peut être que le président. Zartan a gardé le vrai président vivant et il décide de le forcer à révéler où se trouve Rex alias « Cobra Commander » ainsi que McCullen alias « Destro ». Pendant ce temps, le gouvernement capture Snake Eyes mais celui-ci s'avère être l'agent de Cobra, Stormshadow, venu pour faire sortir Cobra Commander ce qu'il parvient à faire. Ce qui reste des G.I. Joes devront tout risquer pour arrêter la révolution de Cobra, ils feront appel à l'homme qui a donné son nom à leur unité: le Général Joe Colton.
En 2003, dans la prison de Longview, Marcus Wright va être exécuté pour le meurtre de son frère et de deux policiers. Le docteur Serena Kogan, elle-même condamnée par un cancer en phase terminale, tente de le convaincre de léguer son corps à la science. En l'occurrence à la genetic division (section génétique) de Cyberdyne Systems, l'entreprise responsable de la mise au point du programme Skynet. Peu après avoir signé le document que lui a présenté le docteur Kogan, Marcus est exécuté par injection létale.
Dans les comics, le chef d'HYDRA est le baron Wolfgang Von Strucker, rôle qui revient dans le film à Crâne rouge. Le réalisateur Joe Johnston avait d'abord envisagé que le groupe des Envahisseurs fasse une apparition dans la seconde moitié du film, ainsi que les membres des Vengeurs, mais a finalement renoncé à cette idée. L'équipe de soldats qui accompagne Captain America durant la seconde partie est celle des Howling Commandos qui, dans les comics, est commandée par Nick Fury durant le conflit mondial. L'un des membres britanniques du commando est nommé James Falsworth, qui était dans les comics le nom d'Union Jack, l'un des membres des Envahisseurs. Les Vengeurs n'apparaissent pas dans le film proprement dit, mais dans un teaser d'Avengers, qui suit le générique de fin. Le Tesseract est inspiré du Cube cosmique, un élément récurrent dans l'univers des comics Marvel.
Dans un futur proche, une météorite s'écrase à proximité de Hambourg. Des hordes d'extraterrestres extrêmement organisés, les « mimics », envahissent l'Europe. Une coalition de dix-sept nations est formée pour combattre les mimics. Elle est nommée « force de défense unie » (FDU). En cinq ans, cette guerre mondiale fait des millions de victimes. Les mimics semblent anticiper toutes les actions des militaires. Mais subitement, les humains gagnent la bataille de Verdun avec des pertes très faibles. Cette victoire est l’œuvre du sergent Rita Vrataski qui a tué des centaines de mimics dès son premier jour de combat, équipée de la nouvelle armure. Elle devient ainsi l'héroïne de l'armée et les médias la surnomment « l'ange de Verdun ».