New York, 1968. La guerre du Viêt Nam fait rage, autant que celle qui oppose les nombreuses familles de la pègre new-yorkaise, dont celle bien particulière de Ellsworth « Bumpy » Johnson à Harlem. Bumpy n'est pas un parrain ordinaire : il est noir et parfois généreux (par exemple, il offre des dindes aux démunis à Thanksgiving).
En 1945, à New York, les Corleone sont une des cinq familles de la mafia. Don Vito Corleone, "parrain" de cette famille, marie sa fille à un bookmaker. Sollozzo, " parrain " de la famille Tattaglia, propose à Don Vito une association dans le trafic de drogue, mais celui-ci refuse. Sonny, un de ses fils, y est quant à lui favorable.
Afin de traiter avec Sonny, Sollozzo tente de faire tuer Don Vito, mais celui-ci en réchappe. Michael, le frère cadet de Sonny, recherche alors les commanditaires de l'attentat et tue Sollozzo et le chef de la police, en représailles.
Michael part alors en Sicile, où il épouse Apollonia, mais celle-ci est assassinée à sa place. De retour à New York, Michael épouse Kay Adams et se prépare à devenir le successeur de son père.
Dans les années 1930, John Dillinger (Johnny Depp) a trouvé sa vocation dans le braquage de banques. Le FBI fait de lui l'ennemi public numéro 1 et demande à Melvin Purvis (Christian Bale) de le traquer.
Dans un café restaurant de Los Angeles, dans la matinée, un couple de jeunes braqueurs, Pumpkin (appelé Ringo par Jules) et Yolanda (Tim Roth et Amanda Plummer), discutent des risques que comporte leur activité. Ils se décident finalement à attaquer le lieu, afin de pouvoir dévaliser à la fois l'établissement et les clients.
Hiver 1931 à Rock Island, dans l'Illinois. Michael Sullivan (Tom Hanks) est un tueur professionnel. Il travaille pour le compte de John Rooney (Paul Newman), chef de la pègre irlandaise, qu'il considère comme son père spirituel. Mais un jour, l'un des fils de Michael assiste à un meurtre commis par Connor (Daniel Craig), le fils de Rooney. Connor, qui a toujours été jaloux de l'affection de son père pour Michael, décide alors d'assassiner Michael et toute sa famille pour qu'aucun d'entre eux ne puisse le dénoncer. Contraint de fuir à Chicago avec son seul fils survivant, Michael va vouloir se venger mais surtout mettre son fils en sécurité et lui offrir une vie différente de la sienne.
Texas, 1980. Alors qu'il chasse près de la frontière du Mexique, Llewelyn Moss (Josh Brolin) découvre par hasard les cadavres d'une bande de trafiquants de drogue et une mallette contenant deux millions de dollars, dont il s'empare. Il se retrouve poursuivi par Anton Chigurh (Javier Bardem), tueur à gages psychopathe engagé initialement pour récupérer l'argent, et par le shérif Bell (Tommy Lee Jones), homme vieillissant et désabusé.
Poussé par sa femme Lynn, Porter, petit gangster tenace fier d'être à son propre compte, accepte de faire équipe avec Val Resnick, malfrat sans scrupule qui ambitionne d'intégrer l'Organisation, la mafia qui contrôle Chicago. Les deux hommes organisent un hold-up contre la mafia chinoise. L'opération tourne mal, Val s'approprie le magot avec la complicité de Lynn qui abat froidement Porter qu'ils laissent pour mort. Cinq mois plus tard, Porter refait surface bien décidé à se venger et à récupérer son dû.
En 1979, âgé de près de soixante ans et rongé par la culpabilité pour la manière impitoyable dont il a accédé au pouvoir, en ayant notamment ordonné l'assassinat de son frère Fredo, Michael Corleone fait des dons de son importante fortune à des œuvres de charité. Michael et Kay sont divorcés. Leurs enfants, Anthony et Mary vivent avec Kay. À la réception suivant la cérémonie d'ordination papale à la St. Patrick's Old Cathedral en l'honneur de Michael, Anthony dit à son père qu'il a quitté l'université de droit pour devenir chanteur d'opéra. Kay soutient sa décision mais Michael veut au contraire qu'Anthony termine ses études de droit ou bien qu'il entre dans les affaires de « la famille ». Michael et Kay se querellent lorsque Kay révèle qu'elle et Anthony connaissent la vérité sur la mort de Fredo. Pendant ce temps, Vincent Mancini, le fils naturel de son frère Sonny arrive à la réception. Il est en conflit avec un gangster du nom de Joey Zasa. Connie arrange un entretien entre Vincent et Zasa en présence de Michael. Zasa traite Vincent de bâtard. Vincent le mord et lui arrache un bout d'oreille. Bien que Michael soit troublé par le caractère sanguin de Vincent, il est impressionné par sa loyauté et accepte de l'incorporer dans les affaires de « la famille ».
Au début des années 1970, Sam « Ace » Rothstein (Robert De Niro) est envoyé à Las Vegas par la mafia de Chicago pour diriger l'hôtel-casino Tangiers financé en sous-main par le puissant syndicat des camionneurs et qui sert de paravent à la mafia. Il a un contrôle absolu de toutes les affaires courantes, et gère d'une main de fer cette « terre promise », tandis que l'argent coule à flots. Le Tangiers est l'un des casinos les plus prospères de la ville et Ace est devenu le grand manitou de Vegas, secondé par son ami d'enfance, Nicky Santoro (Joe Pesci). Mais celui-ci va peu à peu prendre ses distances pour s'engager dans un chemin plus sombre et criminel. Impitoyable avec les tricheurs, et obsédé par la maîtrise de tous les événements, Rothstein se laisse pourtant séduire par une prostituée, Ginger McKenna (Sharon Stone), virtuose de l'arnaque et d'une insolente beauté.
Un baron de la drogue britannique (Matthew McConaughey) désire se retirer. Il souhaite revendre son « affaire » à des millionnaires américains originaires d'Oklahoma.
Chili Palmer est un prêteur sur gage de Miami, il ne s'entend pas avec son supérieur, Ray Barboni. Leo Devoe, un de ses emprunteurs meurt dans un accident d'avion. Mais lorsque Chili interroge Fay, la veuve, il découvre que Leo n'était pas dans l'avion. Fay reçoit de l'argent en dédommagement de l'accident d'avion, que Leo va jouer à Las Vegas.
À Los Angeles, en 1949, le parrain Mickey Cohen règne en maître sur toute la ville et la mafia. Alors qu'il contrôle déjà le trafic de drogue, des armes et des prostituées, il tente de diriger tous les paris de Los Angeles jusqu'à l’ouest de Chicago. Pour cela, il peut compter sur l'aide de ses nombreux hommes de main, mais également sur celle de la police et des hommes politiques corrompus. Seule une brigade officieuse du LAPD, dirigée par John O’Mara et Jerry Wooters, va tenter de détruire l’empire de Cohen…
Le récit commence en 1901, dans la ville de Corleone en Sicile, aux funérailles du père du jeune Vito, Antonio Andolini, qui a été assassiné pour une insulte au seigneur local de la Mafia, Don Ciccio. Pendant la procession, le frère aîné de Vito est assassiné à son tour parce qu’il a juré de se venger du Don. La mère de Vito se rend auprès de Don Ciccio pour implorer sa clémence et jurer d'épargner son plus jeune fils, mais il refuse. La mère pointe alors un couteau sous la gorge de Don Ciccio, en intimant à son fils l'ordre de fuir. Celui-ci s'enfuit en courant et voit une dernière fois sa mère, abattue d'un coup de fusil. Les hommes de Don Ciccio fouillent la ville pour trouver le garçon en menaçant les habitants, mais il parvient à fuir la ville caché dans les bagages d'un ânier. Le jeune Vito finit par se retrouver sur un bateau en partance pour New York. À Ellis Island, un agent de l’immigration confond la ville natale de Vito, Corleone, avec son nom de famille : il est enregistré aux États-Unis sous le nom de « Vito Corleone ».
Dans les années 1970 à Boston, James J. Bulger, alias « Whitey » Bulger, devient l'un des membres fondateurs de l'organisation criminelle de Winter Hill, une branche de la mafia irlandaise. Son ascension dans le monde de la pègre est facilitée par John Connolly, un ami d'enfance devenu agent du FBI.
Après une carrière de prêteur sur gages, Chili Palmer (John Travolta) s'est reconverti en producteur de cinéma, très influent. Ses deux premiers films, Get Leo et Get Lost, ayant très bien marché, Chili veut percer dans un autre milieu : l'industrie musicale. L'assassinat de son meilleur ami, Tommy Athens, le pousse à reprendre l'affaire de ce dernier : le label indépendant NTL. Il s'allie à la veuve de Tommy, Edie Athens (Uma Thurman), pour l'aider à relancer son entreprise en déclin. Chili découvre ensuite la jeune chanteuse Linda Moon (Christina Milian), alors que celle-ci est en représentation avec son groupe. Il décide de la prendre sous son aile malgré les menaces de Raji (Vince Vaughn), un maquereau minable qui croit être le mentor de Linda.