Hiver 1931 à Rock Island, dans l'Illinois. Michael Sullivan (Tom Hanks) est un tueur professionnel. Il travaille pour le compte de John Rooney (Paul Newman), chef de la pègre irlandaise, qu'il considère comme son père spirituel. Mais un jour, l'un des fils de Michael assiste à un meurtre commis par Connor (Daniel Craig), le fils de Rooney. Connor, qui a toujours été jaloux de l'affection de son père pour Michael, décide alors d'assassiner Michael et toute sa famille pour qu'aucun d'entre eux ne puisse le dénoncer. Contraint de fuir à Chicago avec son seul fils survivant, Michael va vouloir se venger mais surtout mettre son fils en sécurité et lui offrir une vie différente de la sienne.
Au début des années 1970, Sam « Ace » Rothstein (Robert De Niro) est envoyé à Las Vegas par la mafia de Chicago pour diriger l'hôtel-casino Tangiers financé en sous-main par le puissant syndicat des camionneurs et qui sert de paravent à la mafia. Il a un contrôle absolu de toutes les affaires courantes, et gère d'une main de fer cette « terre promise », tandis que l'argent coule à flots. Le Tangiers est l'un des casinos les plus prospères de la ville et Ace est devenu le grand manitou de Vegas, secondé par son ami d'enfance, Nicky Santoro (Joe Pesci). Mais celui-ci va peu à peu prendre ses distances pour s'engager dans un chemin plus sombre et criminel. Impitoyable avec les tricheurs, et obsédé par la maîtrise de tous les événements, Rothstein se laisse pourtant séduire par une prostituée, Ginger McKenna (Sharon Stone), virtuose de l'arnaque et d'une insolente beauté.
Au début des années 1930, durant la Prohibition, Al Capone, puissant parrain de la pègre, règne en maître sur la ville de Chicago. Soudoyant élus municipaux et forces de l'ordre, il contrôle en toute impunité le trafic et la vente d'alcool. Un agent fédéral déterminé et intègre, Eliot Ness, est dépêché sur place avec pour mission d'arrêter ses agissements illégaux. Pris à la gorge par la corruption ambiante, Ness recrute alors trois hommes de confiance, dont l'officier de police Jim Malone, afin de monter une brigade d'incorruptibles désireux de nettoyer Chicago du crime...
Frank Bullitt, un lieutenant de police, est chargé par un politicien ambitieux, Walter Chalmers, de protéger Johnny Ross, gangster dont le témoignage est capital dans un procès où est impliqué l'homme politique. Malgré les précautions prises par Bullitt et ses hommes, Ross est grièvement blessé et décède des suites de ses blessures sur son lit d'hôpital. Bullitt mène alors l'enquête pour retrouver les meurtriers.
Cleveland, 1937, deux manutentionnaires, Johnny Kovak et Abe Belkin, sont injustement licenciés. Ils deviennent alors membres de la Fédération des Camionneurs. Kovak prend petit à petit conscience de son influence sur les syndiqués. Au cours d'une grève longue et difficile, pour faire face aux milices patronales, il ne pourra qu'accepter l'aide du racketteur Vince Doyle, associé de l'Outfit de Chicago.
Truman Gates a quitté la région des Appalaches pour faire carrière dans la police de Chicago. Il s'est marié avec Jessie, une violoniste, et a réussi à s'élever dans la hiérarchie. Gerald, un des frères de Truman, travaille comme chauffeur de camion pour une compagnie de la métropole. Il espère gagner assez d'argent pour retrouver au plus vite son Kentucky natal. Cependant, le mafioso John Isabella cherche à s'assurer la mainmise sur toute une série d'activités et fait pression sur divers transporteurs…
Dans le Chicago des années 1920, la prohibition bat son plein, les meurtres se multiplient et les gangs s'enrichissent. Al Capone et Bugs Moran sont à la tête de deux mafias rivales (italienne et irlandaise) qui s'affrontent pour devenir les maîtres de la ville.
À la fin des années 1930, Al Capone est libéré sous caution après huit ans de prison pour fraude fiscale. Atteint de neurosyphilis, le gangster est très mal en point, physiquement et mentalement, malgré sa quarantaine passée. Il sombre en pleine démence, également hanté par son passé.
L'Outfit de Chicago, a été le plus puissant syndicat du crime organisé du XXe siècle et Lou Marazano (Frank Vincent) a été leur homme de main le plus meurtrier. Vingt ans de crimes au sein de la mafia, Lou est une légende... Mais quand un représentant haut placé de l'Outfit est arrêté pour fraude fiscale, le chef de l'Outfit (Armand Assante) commande une série de témoins clés à exécuter avant que le gouvernement ne mette au jour une vaste conspiration impliquant des officiers de police, fonctionnaires de la ville et autres filiales de l'organisation.