Sur le pont d'un cargo dans le port de San Pedro, en Californie, un homme blessé du nom de Keaton discute avec une silhouette qu'il nomme Keyser. Ce dernier tire ensuite sur Keaton, avant de mettre le feu au navire. Le lendemain, l'agent fédéral Jack Baer (Giancarlo Esposito) et l'agent spécial des douanes Dave Kujan (Chazz Palminteri) arrivent à San Pedro pour enquêter sur le massacre qui a eu lieu à bord du cargo. Il n'y a que deux survivants : un petit escroc infirme appelé Verbal Kint (Kevin Spacey), et un Hongrois gravement brûlé et de ce fait hospitalisé.
Malik El Djebena, un jeune délinquant de 19 ans condamné à six ans de prison, est dès son arrivée en maison centrale contraint par un clan mafieux corse d'assassiner Reyeb, qui s'apprête à témoigner contre eux. Il devient dès lors le protégé et le larbin de César Luciani qui contrôle l'ensemble de la prison, les petits et gros trafics, avec l'aide de surveillants soudoyés. Petit à petit, il gagne la confiance de César qui décide de lui confier un certain nombre de missions de renseignements et de transmission d'informations avec l'extérieur.
Au début des années 1960 dans l'arrondissement du Bronx à New York, Sonny et sa bande sont établis dans le quartier de Fordham, principalement habité par des descendants d'Italiens. Lorenzo Anello, chauffeur de bus et père d'une famille d'origine italienne, tente d'empêcher son fils Calogero de fréquenter ce milieu, cette bande qu'il juge malsaine.
En 1935, le jeune Billy Bathgate entre dans la bande du célèbre gangster Dutch Schultz. Ce dernier, froid, cynique et paranoïaque, n'hésite pas à faire exécuter son adjoint, Bo Weinberg, qu'il suspecte de l'avoir trahi. Pressentant la convoitise de Dutch pour sa maîtresse Drew, Bo fait promettre à Billy de protéger la jeune femme. Harcelé par la justice et talonné par les bandes rivales, Dutch cherchera plus tard à la tuer, mais Billy, qui en est tombé amoureux, décide d'assurer sa protection.
Juan et Marcos, deux petits arnaqueurs sympathiques mais sans envergure de Buenos Aires, se rencontrent au moment où ils s'apprêtent à commettre un même cambriolage. Durant vingt-quatre heures, ils s'associent pour voler une planche de neuf timbres rarissimes appelés les Nueve Reinas. Ils espèrent ainsi les revendre à un collectionneur vénézuélien. Pour mener à bien leur affaire, ils font appel à Valeria, la séduisante soeur de Marcos.
21 juin 2028, à Los Angeles. Jean Thomas est une infirmière qui travaille depuis 22 ans dans un hôpital secrètement caché dans l'Hôtel Artemis qu'elle dirige. Il regroupe les plus dangereux criminels du monde dont la tueuse à gages française Nice et le trafiquant d'armes Acapulco. Avec son assistant Everest, l'infirmière a pour ambition de les soigner en imposant notamment des règles strictes. Alors que de violentes émeutes éclatent, à l'extérieur de sa forteresse médicale clandestine, suite à des restrictions sur l'eau potable, les frères Waikiki et Honolulu arrivent pour des soins médicaux, après un casse raté dans une banque voisine. Alors que ce jour semblait être un mercredi comme les autres, Jean doit rapidement faire face à plusieurs difficultés ; d'abord l'arrivée de la policière Morgan, une ancienne connaissance, blessée durant les émeutes, puis Wolf King, alias Niagara, un patron du crime propriétaire de l'établissement, accompagné de ses hommes de main et de son fils Crosby, qui exige son droit d'entrée pour se faire soigner d'urgence, bien que l'hôtel soit complet.
Le film débute au pénitencier fédéral d'Atlanta, où un prisonnier vieillissant du nom de Joseph Valachi (Charles Bronson) est emprisonné pour trafic d'héroïne. Son patron Don Vito Genovese, parrain de la famille du crime du même nom, est aussi emprisonné là-bas. Genovese est certain que Valachi est un informateur et lui donne le baiser de la mort.
Un ex-taulard est embauché par une star du cinéma recluse chez elle. Mais son passé resurgit bien malgré lui. Évitant toutes les nombreuses opportunités pour revenir dans le milieu, Mitchel lutte pour son indépendance.
Subhash Nagre (Amitabh Bachchan) que son entourage appelle Sarkar, utilise des méthodes peu avouables pour faire régner l'ordre. L'aîné de ses fils, Vishnu (Kay Kay Menon), est un personnage trouble qui produit des films et s’intéresse de très près aux starlettes qu'il côtoie. Le plus jeune, Shankar (Abhishek Bachchan), vient d'achever ses études aux États-Unis et est amoureux de Pooja (Katrina Kaif) qui nourrit la plus grande méfiance à l'égard des activités de Sarkar. Progressivement, l'intègre Shankar est amené à s’immiscer dans les affaires familiales pour aider son père dans lequel il a toute confiance.
L'intrigue du film ne suit pas un ordre chronologique linéaire, mais alterne au niveau de la diégèse entre trois phases de la vie du protagoniste principal, David Aaronson, dit Noodles (« Nouilles ») : son adolescence en 1922 où il côtoie le milieu des petits voyous du Lower East Side, quartier juif de New York, qu'il habite avec sa famille, à l'âge adulte en 1933 et sa vieillesse en 1968.
Pendant la prohibition aux États-Unis, Tom Reagan (Gabriel Byrne) est le bras droit et meilleur ami de Leo O'Bannion (Albert Finney), parrain de la mafia irlandaise et maître de la ville.
Au milieu des années 1980, John Gotti devient le parrain de la famille Gambino, l'une des cinq familles de la mafia italo-américaine de New York. Son fils John Junior assiste à sa montée et à sa chute.
Gangs of Wasseypur se déroule dans une petite ville minière du Jharkhand et raconte la rivalité meurtrière qui oppose des familles tout au long de trois générations, depuis les années 1940 jusqu'à nos jours. Le film prend parfois une tournure comique lorsque les mafieux se prennent pour des stars de Bollywood dont ils imitent l'allure et prononcent les répliques célèbres.