En 1947, John Forbes Nash Jr. est un brillant élève, qui élabore sa théorie économique des jeux à l'université de Princeton. Au début des années 1950, à la suite de ses travaux et de son enseignement au Massachusetts Institute of Technology, William Parcher, agent fédéral américain, se présente à lui pour lui proposer d'aider secrètement les États-Unis. La mission de John consiste à décrypter dans la presse les messages secrets d'espions russes, censés préparer un attentat nucléaire sur le territoire américain.
Dans les années 1920, les parents de Katherine Coleman apprennent que leur fille possède un don pour les sciences, qu'elle doit parfaire en fréquentant une école pour Noirs (les Blancs étant dans des écoles séparées) car elle est dotée d'aptitudes intellectuelles supérieures. En 1962, devenue mathématicienne, Katherine Coleman (désormais Goble) travaille au sein d'un groupe de calculatrices humaines, sur le campus ouest du Centre de recherche Langley à Hampton, en Virginie, aux États-Unis, avec deux amies et collègues : l'aspirante ingénieure Mary Jackson et la superviseure d'équipe Dorothy Vaughan. À la suite du lancement réussi de Spoutnik 1, Al Harrison, directeur du Space Task Group, exige encore plus d'efforts de la part des employés sous sa supervision, de crainte que les Soviétiques ne mettent en orbite une bombe H pouvant exploser au-dessus du sol américain. Goble est envoyée dans son groupe pour vérifier les calculs, devenant la première Afro-Américaine à participer à ce groupe de recherche. Au début, elle est ignorée de ses collègues blancs et doit travailler à partir de données partiellement masquées (Goble n'ayant pas le niveau d'habilitation nécessaire) sous les ordres de Paul Stafford, un homme croyant en sa supériorité intellectuelle et refusant de reconnaître le travail de Katherine.
Will Hunting, un jeune homme surdoué avec un passé d'enfant abandonné et maltraité, vit dans une ancienne maison délabrée de Boston Sud. Se formant par lui-même en autodidacte, il dévore tous les livres qui passent à sa portée (notamment ceux traitant de mathématiques, physique, droit, économie, littérature ou poésie), apprenant sans effort. Il aime notamment Nietzsche, Shakespeare, Pope, Locke. Il se reconnaît en eux.
Un brillant étudiant du Massachusetts Institute of Technology (MIT) se laisse entraîner par un professeur en intégrant un club, composé de cinq autres surdoués, afin de mettre en pratique une stratégie permettant de gagner au blackjack dans les casinos de Las Vegas, avant d'être dépassé par cette nouvelle vie, qui ne sera pas sans conséquences.
Le film narre la première partie de la vie du physicien théoricien Stephen Hawking, sa rencontre avec sa première épouse, Jane, ses premières découvertes, son doctorat et ses succès en physique cosmologiste, et son diagnostic de sclérose latérale amyotrophique, une maladie neurodégénérative touchant les neurones moteurs mais épargnant les fonctions cognitives.
Pendant son enfance, Evan Treborn fait la rencontre de Kayleigh Miller, peu avant que ses parents ne se séparent. Après cette rencontre, pour rester auprès de lui, Kayleigh choisit d'emménager avec son frère Tommy chez son père. Par la suite, Evan devient ami avec Lenny Kagan. Il commence à avoir des problèmes de mémoire pendant lesquels des évènements graves se produisent. Le premier a lieu à l'école primaire où, la maîtresse demandant aux élèves de dessiner ce qu'ils veulent faire plus tard, il se représente comme le meurtrier de deux personnes. Après une consultation médicale, Evan doit tenir un journal afin de garder le fil de ses souvenirs. Cela ne l'empêchera pas de continuer à avoir des pertes de mémoire, notamment lors d'une visite à l'hôpital psychiatrique où est détenu son père, enfermé dans un asile depuis qu'il a tenté de tuer Evan au berceau et qui essaiera à nouveau d'étrangler son fils qui, expérimentant un nouveau trou de mémoire, ne comprend pas la raison de cet accès de violence. Le père d'Evan sera toutefois tué par un des surveillants d'un coup à la tête.
Vivant un mariage sans amour avec Mary, Paul, professeur de mathématiques, est en attente d’une greffe de cœur. Mariée et mère de deux petites filles, Cristina, ex-junkie, mène une existence heureuse et paisible auprès de son mari Michael. À peine sorti de prison où il a trouvé la foi, Jack, gangster repenti, veut reconstruire son foyer et venir en aide aux jeunes délinquants. Un terrible accident va réunir ces trois personnes et les changer à jamais. Elles vont s'affronter, se haïr et s'aimer.
Le cadavre d’un homme tué par strangulation est découvert dans un terrain vague. Il a été complètement défiguré et ses doigts ne sont plus qu’un amas de cendres. L’affaire est confiée à l’inspecteur Utsumi. Aidé dans son enquête par un physicien de renom, ses soupçons se portent sur le voisin de l’ex-femme de la victime, un professeur de mathématiques considéré comme un véritable génie.
Mary Adler, âgée de sept ans, témoigne d'un don hors du commun pour les mathématiques. Son oncle Frank craint que Mary n'ait pas la chance d'avoir une enfance normale : Diane, la mère de Mary, était une prometteuse mathématicienne, et a dédié une partie de sa vie au problème de Navier-Stokes (l'un des Problèmes du prix du millénaire non résolu). Elle s'est suicidée alors que sa fille n'avait que 6 mois.
Au IV siècle de notre ère, à une époque où le christianisme gagne en importance, Hypatie d'Alexandrie (Rachel Weisz) est une philosophe agnostique attachée au progrès du savoir. Fille de Théon (Michael Lonsdale), gardien de la Bibliothèque, elle dirige l'école platonicienne d'Alexandrie dans le Sérapéum qui la jouxte.
Jaime Escalante devient professeur de mathématiques au lycée James A. Garfield dans l'Est de Los Angeles et cherche à changer la culture de l'école pour aider les élèves à exceller dans leurs études . Il se rend vite compte du potentiel inexploité de sa classe et se fixe comme objectif de faire passer aux étudiants l'examen d'Advanced Placement en Calcul Infinitésimal pour leur dernière année . Les élèves commencent à prendre des cours d'été en mathématiques avancées avec Escalante, et doivent subir le cynisme des autres professeurs, qui pensent que les étudiants manquent de capacités. Alors que les élèves sont confrontés aux attentes réduites que la société place en eux, Escalante les aide à surmonter l'adversité et à réussir les examens de Calcul Infinitésimal du programme d'Advanced Placement. À sa grande consternation, le Educational Testing Service met en doute la réussite des élèves, insistant sur le fait qu'il y a trop d'erreurs similaires et laisse entendre que les étudiants ont triché. Escalante défend ses étudiants, estimant que les allégations sont fondées plus sur des perceptions raciales et économiques. Il propose de faire repasser les tests aux élèves plusieurs mois plus tard et les élèves repassent le test avec succès, bien qu'ils n'aient qu'une seule journée pour se préparer, dissipant ainsi les soupçons de tricherie.
Srinivasa Ramanujan est l'un des plus grands mathématiciens de notre temps. Élevé à Madras en Inde, il intègre la prestigieuse université de Cambridge en Angleterre pendant la Première Guerre mondiale et y développe de nombreuses théories mathématiques sous l'égide de son professeur G.H. Hardy.
Un homme s’éveille au centre d’une pièce cubique vide, possédant des issues au centre de toutes ses faces. Il utilise une des trappes pour la quitter et se retrouve dans une pièce identique à l’exception de la couleur. Sans avertissement, il est tué par un grillage de fils de rasoirs qui le découpent en morceaux.
Alors que la communauté scientifique considère que l'âge qu'il a atteint réduit ses facultés mentales et cognitives, Robert, un grand mathématicien sur le déclin, découvre un résultat sur les nombres premiers mais ne parvient pas à terminer la démonstration de sa conjecture. Sa fille, Catherine, tente de poursuivre l'œuvre de son père mais, chaque soir, pendant qu'elle s'acharne, son fantôme lui apparaît et l'encourage. Pourtant, Catherine a peur de réussir parce qu'elle croit que la folie de son père va déteindre sur elle.