Jane et Blanche Hudson sont deux sœurs. Jane Hudson est une véritable enfant vedette dans les années 1920, grâce à une chanson reprise par toute l’Amérique. Elle est surnommée Baby Jane, et une poupée à son effigie est commercialisée sous ce nom. Mais passée l’adolescence, le public l’a complètement oubliée. Et c'est sa sœur, Blanche, qui devient célèbre à son tour, en devenant une actrice de cinéma renommée et appréciée du public. Elle use de son pouvoir à Hollywood, pour que sa sœur obtienne des rôles ; les producteurs se plient à cette exigence, mais l'ex-enfant star est devenue une piètre actrice, et ses films restent très loin du succès, au point que l'un d'eux ne sera même pas diffusé aux États-Unis. Un terrible accident de voiture met cependant fin à la grande carrière de Blanche. Désormais en fauteuil roulant, elle devient dépendante de sa sœur déchue. Cette situation sera l'occasion pour Jane de se venger de sa sœur. Lorsqu'une chaîne de télévision rediffuse sur une période, tous les films de Blanche, cette dernière est de nouveau encensée par ses fans, ce qui provoque chez Jane, plus encore qu'à l'habitude, aigreur, jalousie, et une effrayante folie.
Phil Connors, un présentateur météo, travaille au sein de la station de télévision régionale (fictive) WPBH-TV9, basée à Pittsburgh. Méprisant ses auditeurs, imbu de lui-même, Phil est très orgueilleux et accable ses collaborateurs de sarcasmes, ce qui fait qu’il est unanimement détesté par ses collègues de travail.
Bruce Lee, légendaire artiste martial, est le sujet central de ce documentaire de Lee John Little (lui -même fan de Bruce Lee). Au travers d'interviews, de scènes d'action et de prises de vues en coulisses tirées du dernier film inachevé de Bruce Lee, le Jeu de la Mort, Little nous dépeint un portrait détaillé de l'acteur de films d'action le plus renommé du monde.
Avant même l'apparition du générique, le film débute par une scène onirique représentant des danseurs de jitterbug ; une femme (Naomi Watts), d'abord entourée d'un couple âgé, s'avance pour recevoir les applaudissements ; un lit et son occupant endormi sont montrés. Victime d’un accident de voiture, une mystérieuse femme aux cheveux noirs (Laura Harring), amnésique et blessée, erre sur la sinueuse route de Mulholland Drive : elle se dirige vers Los Angeles. Les enquêteurs chargés de mener les recherches sur l'accident indiquent qu'ils suspectent qu'un troisième passager, peut-être une femme, se soit enfui jusqu'à la ville. À l'aube, cette femme se glisse dans l'appartement qu'une femme rousse et plus âgée s'apprêtait à quitter. Dans un Winkie, nom d'une chaîne de restaurant, un homme (interprété par Patrick Fischler) raconte à son ami le cauchemar qu'il a eu dans lequel il y avait un horrible personnage derrière le bâtiment. Quand ils examinent les lieux, le personnage apparaît et l'homme ayant fait le cauchemar s'évanouit d'effroi. Alors que la femme aux cheveux noirs dort, plusieurs appels téléphoniques énigmatiques concernant sa localisation sont passés.
À la fin des années 1970 en Californie, Eddie Adams (Mark Wahlberg) travaille dans une boîte de nuit. Il est repéré par Jack Horner (Burt Reynolds), un réalisateur de film pornographique. Aidé par son pénis dont la grande taille est hors du commun, et de son talent pour le jeu d'acteur pornographique, le succès arrive rapidement. Deux années consécutives, il obtient plusieurs récompenses pour ses films.
Washington, DC, années 1970. Un jardinier quinquagénaire prénommé Chance, homme naïf et simple, coule une vie sans heurts à prendre soin du jardin d'une calme propriété préservée dans un quartier « à risques » de la capitale. Il vit quasiment retiré du monde, ne sort jamais, n'est jamais monté dans une automobile et sa seule distraction est la télévision, qu'il contemple avec assiduité et fascination.
À Hollywood, en 1927, George Valentin (Jean Dujardin) est un acteur très célèbre du cinéma muet, auquel le succès est monté à la tête. De son côté, Peppy Miller (Bérénice Bejo) est une jeune femme qui tente sa chance dans le cinéma après avoir été prise en photo avec Valentin. Cette photo, à la une de Variety, ne plaît pas du tout à Doris (Penelope Ann Miller), la femme de George. Peppy se fait embaucher comme figurante et recroise le chemin de Valentin dans un studio où il découvre ses talents de danseuse. Il la fait alors embaucher pour un second rôle sur son nouveau film, mais la présence de Peppy le trouble. Tous deux se retrouvent plus tard dans la loge de George, où ils manquent de succomber.
Myrtle Gordon est une actrice de théâtre reconnue. À l'issue d'une répétition, elle assiste à la mort d'une admiratrice hystérique, renversée par une voiture alors qu'elle regardait son idole s'en aller. La comédienne est bouleversée par cet incident. La pièce qu'elle doit jouer prochainement dans laquelle elle interprète une femme qui a perdu sa jeunesse et ce décès, la plongent dans un terrible désarroi.
Une troupe de théâtre arrive dans un petit port du sud du Japon. L'acteur principal, Komajuro, a connu une aventure des années auparavant avec une femme de l'endroit, avec laquelle il a eu un fils, Kiyoshi. La maîtresse de Komajuro découvre son secret et envoie une actrice de la troupe, Kayo, séduire le jeune homme.
Rupert Pupkin n'a qu'un rêve : devenir un grand comique. Un soir, à la sortie d'un enregistrement de The Jerry Langford Show, il parvient à approcher l'animateur vedette de cette émission télévisée, Jerry Langford, et à l'accompagner (contre son gré) dans sa limousine. Persuadé que c'est le signe du début de sa grande carrière, Rupert ne cesse de harceler Jerry pour être invité dans son show et va jusqu'à l'enlever pour pouvoir passer dans l'émission, quelles qu'en soient les conséquences.
Lou Bloom, est surpris à voler de l'acier dans un chantier de construction par un agent de surveillance. Il l'assaille de paroles en jouant l'innocent pour mieux détourner l'attention de celui-ci. Puis il l'attaque et lui vole sa montre par la même occasion. Il revend ensuite l'acier volé dans une casse dans laquelle il demande un travail mais le gérant lui répond qu'il n'embauche pas de voleur.
Pour les dix-sept ans de son fils unique Esteban, Manuela l'emmène au théâtre voir Huma Rojo, son actrice préférée, dans la pièce Un tramway nommé Désir. Mais la soirée vire au cauchemar : cherchant à obtenir un autographe de la vedette, Esteban est mortellement renversé par une voiture sous les yeux de sa mère, qui ne peut rien faire.
Jeffrey Wigand, vice-président de la recherche et du développement de Brown & Williamson Tobacco Corporation, société productrice de cigarettes, devient lanceur d'alerte. De son côté, le journaliste Lowell Bergman et l'émission de télévision (60 Minutes) révèlent des secrets sur les pratiques douteuses de l'industrie du tabac et sur les véritables dangers du tabagisme, malgré toutes les menaces et toutes les pressions de toutes sortes exercées sur les protagonistes, qui vivent des moments d'intense angoisse.
En 1952, à Hollywood, Ed Wood cherche à percer dans l'industrie du cinéma. Il rencontre le producteur Georgie Weiss alors que celui-ci cherche à faire un film inspiré de l'histoire de Christine Jorgensen (la première personne à s'être fait opérer pour changer de sexe) et lui propose d'écrire le scénario. Peu après, Wood rencontre Béla Lugosi et les deux hommes deviennent rapidement amis. Wood persuade Weiss de le laisser réaliser le film car lui-même aime s'habiller en femme et en mettant en avant la participation de Lugosi au projet. Wood réalise son rêve en étant à la fois acteur, scénariste, réalisateur et producteur de Glen or Glenda? mais le film est un grave échec à la fois commercial et critique.