Rémy, un jeune rat, vit dans la campagne française avec son père, Django, son frère, Émile, et un clan de rats, dans le grenier de la maison de Mabel, une vieille dame à la retraite. Contrairement aux membres de sa famille, Rémy est un grand admirateur de la cuisine française. Grâce à son odorat très fin, le jeune rat connaît instinctivement les ingrédients à ajouter aux plats pour les rendre meilleurs et plus subtils. C'est pourquoi il se rend furtivement le soir dans la cuisine pour lire un livre de recettes du chef cuisinier étoilé, Auguste Gusteau, mort récemment après la perte d'une de ses étoiles à cause d'un critique culinaire, Anton Ego, qui s'opposait à l'idée fondamentale de Gusteau selon laquelle « tout le monde peut cuisiner ».
L'action se passe à Los Angeles, en 1947 ; dans un univers où les Toons (personnages de dessins animés) ne sont pas de simples dessins mais des personnes réelles extravagantes. Ils habitent à Toonville, une zone adjacente à Hollywood, et se déplacent régulièrement chez les humains pour tourner des dessins animés. Roger Rabbit est un lapin acteur et héros de dessins animés des Maroon Cartoons. R. K. Maroon, propriétaire des studios Maroon Cartoons, demande au détective privé Eddie Valiant d'enquêter sur une liaison possible qu'entretiendraient Jessica Rabbit, la femme de Roger Rabbit et Marvin Acme, inventeur délirant et directeur de l'ACME. Dans le passé, Valiant et son frère Teddy formaient une équipe de détectives réputée spécialisée dans les affaires de Toons. Mais depuis l'assassinat de son frère par un Toon, Valiant s'est retiré et a sombré dans l'alcool. D'abord réticent pour s'occuper d'une affaire avec un Toon, Valiant finit par accepter face à l'insistance de Maroon.
New York, toute la famille est impressionnée par Stuart, le « petit-nouveau », sauf George, qui affirme que « ce n'est pas son frère, c'est une souris ». Peiné, il avoue à ses parents adoptifs ressentir un vide. M. et M Little, intrigués par la révélation mystérieuse de Stuart, décident d'enquêter sur sa famille.
Une équipe d'agents secrets sauve le monde dans le plus grand anonymat. Son nom ? Mission G. Cependant, cette équipe d'élite est constituée, non pas d'humains mais de cochons d'inde spécialement entraînés à être de supers espions. Un jour, alors que nos héros ont découvert un complot à l'échelle planétaire, des agents de l'État dissolvent leur groupe et les envoient dans une animalerie. Une course contre la montre est engagée pour nos rongeurs, bien décidées à reformer l'équipe et à sauver le monde.
Un clan de voleurs silencieux sévit au cœur de New York. En pleine enquête sur ces mystérieux méfaits, la journaliste April O'Neil est sauvée d'une agression par Raphael, l'une des quatre tortues humanoïdes vivant dans les égouts avec Splinter, un rat expert en arts martiaux. Avec l'aide d'April et de Casey Jones, un justicier auto-proclamé aux méthodes douteuses, les tortues Ninja devront affronter le clan d'Oroku Saki alias Shredder, un vieil ennemi de leur maître...
Stuart est seul car son frère George préfère jouer avec ses propres amis. Mais il sauve la vie d'une jeune oiselle, Margalo, et une amitié commence, quand, soudainement, celle-ci disparaît. Stuart part à sa recherche accompagné de son chat Snowbell. Ils découvrent alors que Margalo est sous l'influence d'un dangereux faucon, qui l'entraîne à commettre des vols…
Les frères Smuntz, à la mort de leur père héritent d’une fabrique de ficelle, d’une vieille maison qui tombe en ruine… ainsi que de divers objets sans grande utilité. Par un curieux concours de circonstances, c’est le moment où la petite amie de Lars (le premier des frères) décide de le mettre dehors, lui reprochant son manque d’ambition. Ensuite, son frère, Ernie, perd le restaurant haut de gamme qu’il tenait à cause d’un cafard trouvé dans l’assiette de homard du maire qui décède d’une crise cardiaque (le cafard provient en fait d’une boîte de vieux cigares cubains faisant partie de l’héritage). C’est donc par la force des choses que les deux frères emménagent dans la vieille bâtisse. Par hasard, ils découvrent que cette maison est en fait la dernière construction d’un architecte célèbre et qu’elle vaut une véritable fortune ; ils décident donc de la rénover pour la vendre. Le problème, c’est que la maison est déjà occupée… par une souris incroyablement rusée et tenace, qui ne se laissera pas jeter dehors si facilement.
Après avoir battu leur ennemi de toujours, Shredder, Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo se sont éloignés les uns des autres et ne se parlent plus beaucoup. Leur vieux maître et père adoptif, Splinter essaie tant bien que mal de maintenir leur cohésion. De plus, il sent qu'une menace plane sur New York…
Shredder, toujours vivant, s'empare du fluide radioactif qui transforma jadis les quatre tortues en mutants humanoïdes. Il désire créer de nouvelles créatures féroces qui mettront la ville à feu et à sang. Raphael, Leonardo, Michelangelo et Donatello vont tenter de l'en empêcher avec l'aide de leur amie journaliste April O'Neil, du professeur Perry et de Keno, un jeune livreur de pizza amateur d'arts martiaux.
Le film est composé de sept séquences illustrant huit morceaux de musique classique, réorchestrés et dirigés par le chef d'orchestre Leopold Stokowski à la tête de l'Orchestre de Philadelphie. La dernière séquence illustre deux morceaux et un intermède sépare la séquence 4 et 5. Chaque séquence est précédée d'une courte introduction où l'orchestre est en ombre chinoise.
Phil Connors, un présentateur météo, travaille au sein de la station de télévision régionale (fictive) WPBH-TV9, basée à Pittsburgh. Méprisant ses auditeurs, imbu de lui-même, Phil est très orgueilleux et accable ses collaborateurs de sarcasmes, ce qui fait qu’il est unanimement détesté par ses collègues de travail.
En Australie, un jeune garçon, Cody, découvre où se trouve le nid d'une aigle d'Australie géante avant de se faire capturer par un braconnier, McLeach. Ce dernier kidnappe l'enfant pour lui faire avouer où se trouve le nid de l'aigle qu'il espère capturer et revendre.
Au Japon, au XVII siècle. Quatre samouraïs poursuivent le prince Kenshin qui s'est révolté contre son père. Arrêté et emprisonné, Kenshin saisit un sceptre. De nos jours, à New York, la journaliste April O'Neil, est venu offrir à ses amis Leonardo, Donatello, Raphael, Michelangelo et Splinter le même sceptre qu'elle a trouvé chez un antiquaire. Alors qu'elle en lit l'inscription, elle disparaît et Kenshin apparaît à sa place. Les quatre tortues Ninja reviennent au XVII siècle pour délivrer April et aider la princesse Mitsu à résister à l'invasion des troupes du roi Norinaga. Elles seront aidées par un jeune pirate, Whit Whitley, l'ancêtre de Casey Jones…
Après avoir émigré aux États-Unis, la famille Souriskewitz vit dans un tout petit appartement de New York. À la suite d'une attaque des chats, ils sont obligés de s'enfuir... C'est alors qu'ils croisent la route d'une étrange souris habillée en cow-boy qui vend des billets de train pour l'Ouest... Intrigués, les Souriskewitz s'embarquent et, au terme du voyage, descendent à Green River où bien d'autres péripéties les attendent.
Une nuit de l'année 1897, alors que l'inventeur Mr Flaversham célèbre l'anniversaire de sa fille Olivia, une horrible créature proche de la chauve-souris interrompt la fête et kidnappe l'inventeur. Terrorisée, Olivia part chercher de l'aide auprès du célèbre détective Basil. Elle rencontre sur le chemin de Baker Street le Docteur David Q. Dawson, médecin militaire de retour d'Afghanistan. Après avoir entendu son récit, Basil ne semble pas très intéressé jusqu'au moment où il comprend que l'auteur de l'enlèvement ne peut être que Fidget, la chauve-souris, stupide mais fidèle serviteur, du professeur Ratigan. Ce dernier est un rat cruel et démoniaque, régnant sur les bas quartiers de Londres et qui n'a pour but que de renverser la Reine des Souris au Palais de Buckingham. Basil décide alors de mener l'enquête contre son ennemi de toujours pour sauver Mr Flaversham.