Après être enfin venu à bout du tueur et occulte « magicien » Lord Blackwood, le légendaire détective Sherlock Holmes et son assistant le Dr Watson peuvent clore un autre cas brillamment résolu. Mais quand Blackwood revient mystérieusement d'entre les morts et reprend ses sombres activités, Holmes doit repartir sur ses traces.
Un voleur dérobe des bijoux aux environs de Scotland Yard, et laisse des indices impliquant Red, une jolie chanteuse. Tom et Jerry assistent Sherlock Holmes afin de démasquer le vrai coupable…
Partout dans le monde, la presse s'enflamme : en Inde un magnat du coton est ruiné par un scandale, en Chine un trafiquant d'opium est mort apparemment d'une overdose, des attentats se sont produits à Strasbourg, à Vienne et, aux États-Unis, un baron de l'acier vient de mourir… Tout cela n'est que, aux yeux du célèbre Sherlock Holmes, le commencement d'une histoire de grande envergure liée à son plus grand ennemi : James Moriarty, le plus dangereux cerveau criminel du monde occidental.
À Londres en 1870, le jeune John Watson fait son entrée dans sa nouvelle école, Brompton Academy. Il y rencontre un adolescent à l'esprit de déduction très développé : un certain Sherlock Holmes. Ils se lient d'amitié et Holmes lui présente son mentor, le professeur Waxflatter, un enseignant à la retraite devenu inventeur qui habite toujours dans l'école. Il lui présente également la nièce de celui-ci, Elizabeth, dont il est amoureux.
Une nuit de l'année 1897, alors que l'inventeur Mr Flaversham célèbre l'anniversaire de sa fille Olivia, une horrible créature proche de la chauve-souris interrompt la fête et kidnappe l'inventeur. Terrorisée, Olivia part chercher de l'aide auprès du célèbre détective Basil. Elle rencontre sur le chemin de Baker Street le Docteur David Q. Dawson, médecin militaire de retour d'Afghanistan. Après avoir entendu son récit, Basil ne semble pas très intéressé jusqu'au moment où il comprend que l'auteur de l'enlèvement ne peut être que Fidget, la chauve-souris, stupide mais fidèle serviteur, du professeur Ratigan. Ce dernier est un rat cruel et démoniaque, régnant sur les bas quartiers de Londres et qui n'a pour but que de renverser la Reine des Souris au Palais de Buckingham. Basil décide alors de mener l'enquête contre son ennemi de toujours pour sauver Mr Flaversham.
En 1947, Sherlock Holmes, âgé de 93 ans, vit une paisible retraite dans le Sussex, en compagnie de sa gouvernante, M Munro, et du fils de cette dernière, Roger, avec qui il partage sa passion pour l'apiculture. Toutefois, une affaire remontant à trente-cinq ans ne cesse de le hanter. Mais il a perdu de son légendaire pouvoir de déduction et Watson n'est plus là pour l'aider. Le célèbre détective va cependant devoir mener à bien l'une des enquêtes les plus importantes de sa carrière.
En Angleterre, un important document vient d'être volé du coffre-fort du ministre des Affaires étrangères. Le célèbre détective privé Sherlock Holmes confie l'affaire à son petit frère, Sigerson, qui sera assisté du sergent Orville Sacker de Scotland Yard.
L'histoire débute sur une parodie de la nouvelle La Ligue des rouquins d'Arthur Conan Doyle. Les références aux nouvelles de Sherlock Holmes sont abondantes. Dr John Watson a rendu Sherlock Holmes célèbre par ses récits et pour rendre la chose encore plus crédible a engagé un cabotin alcoolique de belle prestance pour l'incarner, partageant avec lui l'appartement du 221B Baker Street. Mais le véritable génial enquêteur, c'est lui, Watson, guidant pas à pas le faux Holmes qui commet bévue sur bévue, plus préoccupé de whisky, de jeu et de jolies femmes que d'apprendre son rôle. Seuls Mrs Hudson et les gamins des rues connaissent la supercherie. Voilà qu'Holmes est chargé de résoudre une affaire mettant en cause la couronne : la fabrication de fausse monnaie. À sa tête : Moriarty. Watson, sur le point de mettre la main sur les malfrats, tombe dans la Tamise et semble s'y noyer. Le faux Holmes est désespéré et reprend les recherches à son compte, non sans difficultés, avec l'aide de Mrs Hudson et d'un gamin. Ô joie, Watson est vivant, Moriarty porté disparu, ses complices sont arrêtés, Watson attendri et Holmes, fier et sobre, rentrent chez eux, en vrais amis.
Rio de Janeiro, 1886. L'actrice Sarah Bernhardt joue au Théâtre Municipal de la ville, captivant le public local fasciné par la culture française. La ville est à ses pieds, et même l'empereur Dom Pedro II vient de payer ses respects. Il confie un secret pour elle: la disparition d'un précieux violon Stradivarius présenté par lui à la charmante veuve baronne Maria Luiza. L'actrice suggère qu'il embaucher son ami, le légendaire détective britannique Sherlock Holmes, pour résoudre le cas. Sous la chaleur du soleil tropical, la vie de Holmes et Watson sont changées à jamais, car ils se retrouvent genoux dans un méli-mélo culturel qui comprend tout le prix de touristes norme brésilienne.
Dans une malle ayant appartenu à l'ami et biographe de Sherlock Holmes, le docteur Watson, destinée à ses héritiers, on découvre entre autres le manuscrit de quelques aventures et anecdotes inédites au sujet du célèbre détective, que son ami avait décidé de ne pas révéler trop tôt, pour le préserver. Un flash-back nous ramène au 221B Baker Street, chez Mme Hudson, leur logeuse, chez qui ils sont de retour après leur dernière aventure.
Les membres d'une société secrète londonienne succombent les uns après les autres dans de mystérieuses circonstances. Lorsque vient le tour du richissime Sir James Murphy, sa veuve désespérée fait appel aux services du détective Sherlock Holmes pour qu'il découvre ce qu'il est advenu de la fortune de son défunt mari...
Une querelle de famille éclate à Hulstone Towers, dans le Northumberland, entre Geoffrey et Phillip Musgrave et leur sœur Sally à propos de l'affection qu'elle porte au Capitaine Pat Vickery, un pilote américain en convalescence à la propriété. Peu après, un médecin traitant, le Dr Bob Sexton, est apparemment agressé alors qu'il se promène. Le médecin responsable de l'établissement, le Dr John Watson, se rend alors à Londres et demande à son ami Sherlock Holmes d'enquêter. À leur arrivée au manoir, Holmes et Watson découvrent le corps assassiné de Geoffrey, un crime qui a eu lieu juste sous les yeux de l'Inspecteur Lestrade de Scotland Yard.
Les habitants du petit village de La Morte Rouge, près de Québec, vivent dans la peur car un fantôme meurtrier erre dans les marais à proximité. Quand le Père Pierre entend pendant la nuit les cloches de son église en train de sonner, il se précipite pour trouver le corps sans vie de Lady Lillian Penrose serrant la corde de la cloche. Pendant le même temps, Lord William Penrose est à Québec, à une réunion de la Société royale du Canada sur l'occultisme, réunion où sont aussi présents le célèbre détective Sherlock Holmes et son fidèle compagnon, le docteur John H. Watson.
À bord d'un navire en direction de Douvres, James Goodram du Royal Regent Museum est attiré hors de sa cabine par une jeune femme, Naomi Drake, qui parvient à voler la précieuse perle des Borgia qu'il transportait dans ses affaires. La jeune femme dissimule le joyau volé à l'intérieur d'un appareil photo, et demande à un vieux clergyman de passer la douane avec la caméra. Plus tard, elle donne l'appareil à son patron, le maître criminel Giles Conover, qui découvre que la perle a été remplacée par une note de Sherlock Holmes, qui était déguisé en pasteur. De retour à Londres, Holmes remet la perle aux autorités.