Sur Cybertron, la guerre a jadis fait rage entre Decepticons et Autobots. Ces derniers sur le point de perdre détachèrent un vaisseau contenant une cargaison secrète mais l'astronef endommagé s'écrasa sur la Lune en 1961. Américains et Russes détectèrent l'impact et la course à la lune fut ainsi lancée. En 1969, la mission Apollo 11 finit par découvrir hors caméras les restes du vaisseau, ignorant l'Autobot qui y sommeille.
Le méprisable Gru est un super-méchant professionnel, odieux et fier de l'être. Il est aidé de son associé-inventeur, le vieux docteur Néfario, et de ses fidèles Minions.
Le général Zod et ses sbires, Ursa et Non, tentent de voler un puissant cristal sur Krypton. Ayant échoué dans leur tentative, ils sont jugés par Jor-El qui les condamne à être emprisonnés dans la Zone Fantôme.
Sur Terre, dans un futur proche, l’ingénieur et astronaute de la NASA Roy McBride s'occupe de la maintenance d'une antenne de 30 km de hauteur. Celle-ci est détruite lors d’une surcharge électrique venue de Neptune, qui cause des ravages également sur Terre.
Le film est divisé en quatre actes distincts. Daniel Richter incarne l'Australopithecus afarensis qui découvre l'usage de l'outil après avoir touché le monolithe dans le premier acte qui se déroule « à l'aube de l'humanité » ; William Sylvester joue le docteur Heywood R. Floyd dans le second acte quand, en 2001, le même monolithe est découvert sur la Lune. Keir Dullea (Dr David Bowman) et Gary Lockwood (Frank Poole) apparaissent dans le troisième acte en tant qu'astronautes entreprenant un voyage vers Jupiter à bord du vaisseau Discovery One, suivant le signal émis par le monolithe lorsqu'il a été découvert sur la Lune. Douglas Rain est la voix de l'ordinateur de bord sentient HAL 9000, qui commande toutes les fonctions du vaisseau. Dans l'acte final, le film suit le périple de l'astronaute David Bowman « au-delà de l'infini ».
Superman revient sur Terre et reprend sa place au sein du journal The Daily Planet sous le pseudonyme de Clark Kent. Mais Lex Luthor, toujours décidé à anéantir l'Homme d'Acier, décide de créer son propre super-héros et décide de voler quelques cheveux de Superman présentés dans un musée. Il crée alors Nuclear Man (l'Homme Nucléaire), un homme fait d'une matière que Superman ne peut combattre. Nuclear Man permettra ainsi à Lex Luthor de réaliser en toute liberté ses plans les plus criminels.
Après que la NASA ait officiellement mis fin au programme Apollo en 1974, une dernière mission sur la Lune aurait été effectuée. Le film, basé sur le tournage récupéré de l’équipage, raconte l’alunissage d’Apollo 18 et les raisons de sa dissimulation. Le capitaine Benjamin Anderson et le major Nathan Walker, ainsi que le lieutenant-colonel John Gray, ont été choisis pour le mener à bien en secret. Cependant, les causes qui ont conduit à l'échec et qui sont capturées dans la bande retrouvée n'ont jamais été rendues publiques par le gouvernement américain, car il s'agissait d'une preuve de contact pour la première fois avec des êtres extraterrestres, dont le ministère de la Défense (DOD) des États-Unis et le gouvernement de l'Union soviétique connaissaient déjà l’existence. Le film révèle ensuite le secret le mieux gardé de l’agence spatiale américaine et explique pourquoi aucune autre mission habitée n'a été envoyée vers la Lune. ll montre également que les astronautes ont trouvé les restes d’une mission soviétique qui avait la même finalité que la leur.
2018. Une mission lunaire est envoyée dans l'espace à des fins électoralistes pour aider à la réélection d'une présidente américaine en difficulté et pour trouver des gisements d'hélium 3 sur la face cachée de la Lune, élément nécessaire à une future exploration spatiale. Les deux astronautes tombent sur une patrouille de nazis qui s'y cachent ; l'un est abattu, l'autre, un noir dénommé Washington, est capturé.
Sam Bell est un employé de la société Lunar, entreprise d'extraction d'hélium 3. Cette ressource-clef répond à la crise énergétique grandissante sur Terre tout en fournissant une énergie propre. L'hélium 3 n'est récupérable que dans la régolithe (poussière lunaire), ce qui a imposé à Lunar de bâtir une station spatiale lunaire très automatisée dont un employé a la surveillance. Sam Bell y est en poste avec pour seul compagnon Gerty, un ordinateur mobile polyvalent doté de la parole. Arrivant à la fin de son contrat de trois ans, il s'apprête à achever sa longue mission en solitaire et à retrouver sa famille, mais, petit à petit, il est pris d'hallucinations.
Dans une ville assiégée par les Turcs, une pièce de théâtre conte les aventures du fameux baron de Münchhausen. Surgit alors un vieillard, affirmant être le « vrai » baron de Münchhausen. Il fait un scandale et interrompt la pièce. Horatio Jackson, le dirigeant de la ville, un notable méprisant, l'ignore alors que les membres de la troupe le prennent pour un fou. Seule Sally, fille du directeur de la troupe de théâtre, le prend au sérieux. Il lui raconte comment, avec l'aide de ses compagnons Berthold, Adolphus, Albrecht et Gustavus, il a gagné le trésor du sultan, et déclenché ainsi la guerre.
Un scientifique et un militaire américains, le docteur Cargraves et le général Thayer, travaillent sur un projet de conquête de la Lune. Pour financer le développement d'une fusée à propulsion nucléaire et la construction d'une base de lancement, ils s'assurent le concours de grands industriels du secteur privé, en faisant jouer leur fibre patriotique. Ils triompheront de tous les obstacles (notamment l'émotion que soulève dans le public le risque de contamination radioactive) pour mener à bien leur projet.
En 1964, une mission astronautique internationale (Russes et Américains ensemble) prend pied sur la Lune et y découvre un drapeau britannique et un document écrit qui est une prise de possession de la Lune au nom de la reine Victoria. Grosse surprise des astronautes qui se croyaient les premiers hommes sur la Lune. On retrouve Bedford, le dépositaire de ce document, dans une maison de retraite de l'Angleterre.
2047. Vingt neuf ans ont passé depuis l'affrontement nucléaire entre les Terriens et les nazis de la lune. Neomenia, l’ancienne base lunaire des nazis, est devenue le dernier refuge de l’Humanité, car la Terre a été dévastée par le conflit. Cependant, ses entrailles cachent une puissance qui pourrait sauver les derniers humains … ou les détruire définitivement. Face à la menace, quelques réfugiés de la Lune vont se rendre au centre de la Terre. Ils y affronteront une race reptilienne extraterrestre.