En 2009, le docteur Alice Krippin trouve ce qui semblerait être un vaccin contre le cancer parfaitement efficace. Cependant, la joie est de courte durée, car, à la suite d'une erreur humaine, le vaccin, en réalité corrompu, quitte le lieu clos du laboratoire et se diffuse sur la Terre (pandémie), tuant les humains les moins résistants et faisant muter les autres, les transformant en "infectés". L'évacuation des survivants est un échec, personne ne trouvant de remède au nouveau virus qui décime l'humanité.
Après les évènements de Resident Evil: Apocalypse et l'accident de Raccoon City, Alice (Milla Jovovich) erre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi inexistants, le monde étant envahi par le virus T.
Un surfeur, qui revenait de l'Australie, meurt au cours d'un vol pour Los Angeles, terrasé par un virus qu'il a attrapé en Australie. L'avion atterrit sur une piste de sécurité et les passagers du vol sont mis en quarantaine, sauf un qui a réussi à échapper des membres du CDC et transmet la maladie à tous ceux qu'il rencontre. Alors que le nombre de morts ne cesse d'augmenter, les scientifiques sont déjà à la recherche d'un remède...
Sous un vieux manoir, est caché le Hive, laboratoire secret d'une grande compagnie de recherche biologique : Umbrella Corporation. Dans le Hive (« la Ruche » en anglais), les scientifiques de la compagnie Umbrella expérimentaient des armes biologiques, jusqu'au jour où une fiole contenant le virus T, renversée volontairement, contamina tous les employés du Hive, puis bientôt la majeure partie des habitants de Raccoon City, les transformant en zombies aux fonctions motrices primaires et soumis à leurs besoins primaires (nourriture...). Alice, une employée du service de sécurité de la compagnie, qui avait tenté de la trahir, fut capturée, puis emmenée dans un hôpital de Raccoon City, juste après avoir vu le dernier survivant du manoir, Matt, enlevé sous ses yeux.
Dans un grand laboratoire pharmaceutique souterrain de l'entreprise multinationale Umbrella Corporation, un virus est volontairement libéré. Le bâtiment est alors mis en quarantaine puis les scientifiques y travaillant sont assassinés.
Trois défenseurs des animaux se rendent dans un laboratoire afin d'en délivrer des singes soumis à d'étranges expériences sur la violence. Malgré les mises en garde d'un scientifique sur la virulence du virus de la fureur qu'on leur a injecté, ils libèrent un des singes qui, fou furieux, mord une personne. L'animal est aussitôt tué mais la victime devient enragée et se jette sur les autres. Vingt-huit jours plus tard, Jim (qui était dans le coma à la suite d'un accident) se réveille à l'hôpital St Thomas de Londres.
Mise au point dans le plus grand secret par l'armée américaine, une arme bactériologique instable décime une unité d'élite sur une île isolée et condamne le capitaine responsable de la mission à dix ans de réclusion pour négligence. A la fin de sa peine, l'homme, qui a perdu foi en tout idéal patriotique, se met en tête d'acquérir l'arme et de la vendre au plus offrant. C'était sans compter l'intervention d'un barman et d'un chauffeur de glace.
À Seattle, un groupe d'avocats attend une télé-connexion avec l'Australie pour une conférence en duplex. Bientôt, le signal est établi. Soudainement, les hommes de loi sont pris de foudroyants malaises. La mort est quasi instantanée. Nick Baldwin, un scientifique, intervient quelque temps plus tard auprès de policiers afin de les aider à maîtriser un forcené. Le dénommé Tarrance, devenu fou, raconte à Baldwin l'agonie des malheureux. Une fois arrivé à la morgue pour examiner les corps, Baldwin en arrive à la conclusion qu'un virus pourrait être la cause du décès. L'épidémie menace.
Un virus hémorragique mortel, le virus Motaba, est introduit en Californie par un singe importé du Zaïre, se propage à la vitesse de l'éclair dans la ville de Cedar Creek, menaçant ainsi le continent américain. Premier à pressentir le terrible danger, le colonel Sam Daniels se démène pour empêcher que ce virus anéantisse la totalité de la population, tandis que l'armée se prépare à raser la petite ville.
En 1982, un virus mortel extermine la quasi-totalité de l'humanité, seuls les habitants des bases internationales situées en Antarctique sont épargnés par la contamination. Tandis que les survivants s’organisent, ils apprennent qu’un séisme menace de déclencher les tirs nucléaires automatisés.
Dans la jungle vietnamienne, un commando de soldats américains s'y aventure pour sauver les derniers captifs détenus par les vietnamiens. Mais, en les libérant, le capitaine Hopper est sauvagement mordu par l'un des leurs, Charlie Bukowski
Durant une brumeuse journée d'automne, une jeune femme du nom d'Elisabeth se rend dans les Cévennes pour retrouver son fiancé, Michel, lequel dirige une exploitation viticole à Roublès, un petit village de la région. Alors que le train qui l'emporte vient de pénétrer dans le massif montagneux, elle voit soudain s'introduire dans son compartiment un homme au regard fou et au visage rongé par une sorte d'horrible ulcère, lequel tente de l'agresser. Épouvantée, Elisabeth tire le signal d'alarme et s'enfuit dans la campagne environnante, jusqu'à une ferme isolée où elle est accueillie très froidement par un paysan revêche et sa fille qui paraît remplie de crainte. À sa grande frayeur, notre héroïne constate bientôt que son hôte porte lui aussi une plaie purulente, mais à la main. Malgré son attitude menaçante, il accepte de l'héberger pour un temps. Cependant, à peine Elisabeth est-elle installée dans une chambre que la fille du paysan lui enjoint immédiatement de repartir, l'avertissant avec panique que, depuis quelque temps, son père a développé une terrifiante maladie, une sorte de lèpre accompagnée de violents accès de fureur le poussant à commettre des meurtres. À peine a-t-elle d'ailleurs dit ces mots que le campagnard surgit devant elle, furieux de cette révélation, et qu'il la tue à coups de fourche. Toutefois, Elisabeth réussit à lui échapper et elle s'enfuit de nouveau, cette fois grâce à une voiture qu'elle a trouvée dans la cour de la ferme. Après une heure de route, l'automobile tombe en panne aux abords d'un village en ruine. Là, Elisabeth parvient à tuer un autre contaminé, un jeune homme au front gangrené qui avait voulu se jeter sur elle, puis elle se résout à continuer son périple à pied, jusqu'à ce qu'elle trouve de l'aide dans une quelconque agglomération.
Gravement blessée à la suite d'un accident de moto en rase campagne, Rose est opérée d'urgence dans une clinique privée des environs, Kiloïd. Spécialisée dans la chirurgie esthétique, cet établissement s'apprête à expérimenter de nouvelles techniques de greffes de peau. Rose, grièvement brûlée, va servir de cobaye : on lui prélève de la peau saine, que l'on neutralise par un procédé spécial, puis qu'on lui regreffe pour réparer les tissus endommagés. Après un mois de coma, elle se réveille brutalement. Son métabolisme a changé et un nouvel orifice est apparu sous son aisselle. Elle ne peut plus digérer de nourriture et doit s'alimenter directement de sang, qu'elle pompe par l'intermédiaire d'un dard rétractable logé dans le nouvel orifice. La victime est alors contaminée et développe des symptômes proches de ceux de la rage. Animée de pulsions d'une extrême violence, elle doit à son tour chercher du sang. L'épidémie se répand rapidement, la loi martiale est décrétée.
À la suite d'un vol dans un laboratoire, les passagers du train Genève - Stockholm se retrouvent exposés accidentellement à une maladie mortelle, très contagieuse. Le colonel Stephen Mackenzie décide de mettre le train en quarantaine et de le dérouter vers un centre de décontamination. Sur le trajet, il y a un vieux pont désaffecté, le pont de Cassandra, dont les autorités ignorent s'il est capable de supporter le poids du train. La manœuvre n'est-elle pas délibérée ?
À Los Angeles en 1977, Robert Neville, un ex-médecin militaire, est l'un des rares survivants d'une guerre biologique entre l'Union soviétique et la Chine ayant tué la plupart de la population humaine en raison d'une épidémie mondiale qui a suivi, mais contre laquelle il était immunisé grâce à un vaccin expérimental, le 93-B71, qu'il avait fabriqué et s'était lui-même injecté.