En 2009, le docteur Alice Krippin trouve ce qui semblerait être un vaccin contre le cancer parfaitement efficace. Cependant, la joie est de courte durée, car, à la suite d'une erreur humaine, le vaccin, en réalité corrompu, quitte le lieu clos du laboratoire et se diffuse sur la Terre (pandémie), tuant les humains les moins résistants et faisant muter les autres, les transformant en "infectés". L'évacuation des survivants est un échec, personne ne trouvant de remède au nouveau virus qui décime l'humanité.
L'ancien employé de l'ONU Gerry Lane, sa femme Karin et leurs deux filles sont dans la circulation dense de Philadelphie lorsque la ville est envahie par des zombies. Alors que le chaos s'étend, les Lanes s'échappent vers Newark, dans le New Jersey et se réfugient dans un appartement, où vit un couple avec son jeune fils, Tommy. Le Secrétaire général adjoint de l'ONU, Thierry Umutoni, un vieil ami de Gerry, envoie un hélicoptère qui extrait les Lanes et Tommy vers un navire de la marine américaine dans l'Atlantique, où des scientifiques et du personnel militaire analysent l'évolution de l'épidémie dans le monde. Le Dr Andrew Fassbach postule qu'il s'agit d'un virus et que le développement d'un vaccin dépend de la découverte de son origine. Gerry accepte à contrecœur d'aider Fassbach à retrouver la source de l'épidémie, après qu'on lui ait fait comprendre que lui et sa famille seront évacués du navire s'il ne le fait pas.
Un virus hémorragique mortel, le virus Motaba, est introduit en Californie par un singe importé du Zaïre, se propage à la vitesse de l'éclair dans la ville de Cedar Creek, menaçant ainsi le continent américain. Premier à pressentir le terrible danger, le colonel Sam Daniels se démène pour empêcher que ce virus anéantisse la totalité de la population, tandis que l'armée se prépare à raser la petite ville.
Un phénomène mystérieux frappe Central Park et pousse au suicide des centaines de personnes à New York. Il n'en faut pas plus pour que la panique gagne les États-Unis et que les autorités américaines émettent la thèse du bioterrorisme. Alors que des événements similaires se produisent le long de la côte est des États-Unis, Julian (John Leguizamo), professeur de mathématiques, décide de quitter Philadelphie avec sa fille, Jess (Ashlyn Sanchez), et convainc son collègue Elliot Moore (Mark Wahlberg) et sa femme Alma (Zooey Deschanel) de les accompagner en train.
Après les évènements de Resident Evil: Apocalypse et l'accident de Raccoon City, Alice (Milla Jovovich) erre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi inexistants, le monde étant envahi par le virus T.
La rapide progression d’un virus mortel tue les personnes contaminées en quelques jours. Alors que l’épidémie se propage à grande vitesse, la communauté médicale mondiale tente, dans une course effrénée contre la montre, de trouver un remède et de contrôler la panique qui se répand encore plus vite que le virus : les gens se battent pour survivre dans une société qui se désagrège. Beth Emhoff, la femme de Mitch, revient d'un voyage à Hong Kong, où elle a contracté un virus. Les épidémiologistes l'identifient comme étant le patient zéro.
Sous un vieux manoir, est caché le Hive, laboratoire secret d'une grande compagnie de recherche biologique : Umbrella Corporation. Dans le Hive (« la Ruche » en anglais), les scientifiques de la compagnie Umbrella expérimentaient des armes biologiques, jusqu'au jour où une fiole contenant le virus T, renversée volontairement, contamina tous les employés du Hive, puis bientôt la majeure partie des habitants de Raccoon City, les transformant en zombies aux fonctions motrices primaires et soumis à leurs besoins primaires (nourriture...). Alice, une employée du service de sécurité de la compagnie, qui avait tenté de la trahir, fut capturée, puis emmenée dans un hôpital de Raccoon City, juste après avoir vu le dernier survivant du manoir, Matt, enlevé sous ses yeux.
Dans un grand laboratoire pharmaceutique souterrain de l'entreprise multinationale Umbrella Corporation, un virus est volontairement libéré. Le bâtiment est alors mis en quarantaine puis les scientifiques y travaillant sont assassinés.
Un chauffeur de camion est arrêté sur une petite route par des hommes portant des tenues de protection contre les risques biologiques. Ils désinfectent son véhicule avant de le laisser passer. Peu après, il percute une chevrette qui, bien que morte, se relève.
Trois défenseurs des animaux se rendent dans un laboratoire afin d'en délivrer des singes soumis à d'étranges expériences sur la violence. Malgré les mises en garde d'un scientifique sur la virulence du virus de la fureur qu'on leur a injecté, ils libèrent un des singes qui, fou furieux, mord une personne. L'animal est aussitôt tué mais la victime devient enragée et se jette sur les autres. Vingt-huit jours plus tard, Jim (qui était dans le coma à la suite d'un accident) se réveille à l'hôpital St Thomas de Londres.
Quelque temps après le début de l'épidémie vue dans le film précédent, la quasi-totalité de la population du Royaume-Uni a été contaminée par le « virus de la rage ».
Un terrible virus tue 90 % des habitants de l'Écosse. Pour endiguer l'épidémie, le gouvernement britannique construit un mur infranchissable autour du territoire.
Tsuyoshi Matsuoka (Satoshi Tsumabuki) est un médecin travaillant à l'Accueil et traitement des urgences d'un hôpital. Il reçoit un patient ayant une forte fièvre, des convulsions, des vomissements de sang, etc. Ces symptômes atypiques sont engendrés par un virus qui se diffuse immédiatement dans l’hôpital où Matsuoka travaille. On envoie à l'hôpital Eiko Kobayashi (Rei Dan), une médecin de l'Organisation mondiale de la santé. Kobayashi prévoit les effets dévastateurs que pourrait engendrer la pandémie et des mesures sont prises pour l'enrayer...