Dans un petit village de pêcheurs, un jeune graçon découvre un oeuf. Naît alors une petite tortue qui n'est pas comme les autres, c'est un Gamera : un animal aux grands pouvoirs qui ne cesse de grandir. Alors que sa famille adoptive tente de le protéger contre la société, une nouvelle menace fait son apparition. Le jeune Gamera pourra-t-il sauver le village ?
Les premières minutes du film relatent l'enfance du jeune Xu-Xian sous la forme d'une chanson : dans sa jeunesse, le petit garçon apprivoise un serpent blanc, mais ses parents ne souhaitant pas accueillir l'animal dans leur foyer, il doit s'en séparer en le libérant dans la campagne. L'histoire du film commence des années plus tard : lors d'un orage, le serpent blanc se métamorphose en une très belle princesse, Bai-Niang, tandis qu'un poisson qui l'accompagnait se change en une servante dévouée. Bai-Niang est un esprit doué de puissants pouvoirs magiques, et elle est amoureuse de Xu-Xian depuis longtemps. Par l'intermédiaire de sa servante, elle organise une rencontre : la servante mène le jeune homme et ses deux animaux de compagnie, Panda le panda et Mimi le renard, jusqu'à Bai-Niang, qui séjourne dans les ruines d'un palais quelque part dans la ville, et a redonné au palais toute sa splendeur pour l'occasion. Bai-Niang avoue alors ses sentiments à Xu-Xian et lui offre son instrument de musique. Pendant la discussion, les animaux de Xu-Xian et la servante réveillent par hasard une statue de dragon qui s'anime et transporte tout le monde dans les airs jusqu'à un bâtiment où sont conservés deux splendides joyaux. Xu-Xian en offre un à Bai-Niang. Mais les sentinelles de la ville débusquent bientôt les deux amants, guidées par un vieux moine, Fa-Hai, qui a tout vu. Fa-Hai, lui aussi doté de pouvoirs magiques, poursuit Bai-Niang et sa servante, car il consacre sa vie à lutter contre les esprits, persuadé qu'ils sont tous maléfiques. Xu-Xian, accusé de vol, est capturé et exilé. Bai-Niang, affligée, se réfugie dans une tour en ruines à quelque distance de la ville où sa servante prend soin d'elle.
Après avoir battu leur ennemi de toujours, Shredder, Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo se sont éloignés les uns des autres et ne se parlent plus beaucoup. Leur vieux maître et père adoptif, Splinter essaie tant bien que mal de maintenir leur cohésion. De plus, il sent qu'une menace plane sur New York…
Davis Okoye est un primatologue qui préfère se tenir à l'écart des hommes. Il partage un lien inébranlable avec George, un gorille albinos extraordinairement intelligent, qu'il côtoie depuis la naissance de l'animal. Leur relation va cependant être perturbée par une expérience génétique ratée (CRISPR) qui transforme George en un monstre furieux. Deux autres prédateurs (un loup et un crocodile) ont également subi les modifications génétiques. Ces créatures vont alors tout ravager sur leur passage dans la ville de Chicago. Davis va alors faire équipe avec un ingénieur génétique pour administrer un antidote aux animaux. Il va tenter d'arrêter cette catastrophe mondiale en essayant de sauver George.
Haley vit en Floride. Un violent ouragan s’abat sur sa ville natale. Ignorant l'ordre d’évacuer, Haley part à la recherche de son père, porté disparu. Elle va finalement le retrouver, grièvement blessé dans le sous-sol de leur ancienne maison familiale. Haley et son père vont vite se rendre compte qu'une inondation progressant très rapidement les menace. Haley et son père vont par ailleurs comprendre que l’inondation est loin d’être la menace la plus terrifiante : l'inondation amène des alligators.
Shredder, toujours vivant, s'empare du fluide radioactif qui transforma jadis les quatre tortues en mutants humanoïdes. Il désire créer de nouvelles créatures féroces qui mettront la ville à feu et à sang. Raphael, Leonardo, Michelangelo et Donatello vont tenter de l'en empêcher avec l'aide de leur amie journaliste April O'Neil, du professeur Perry et de Keno, un jeune livreur de pizza amateur d'arts martiaux.
Samy, une petite tortue, naît sur une plage californienne. Il a beaucoup de mal à atteindre la mer. Il se fait attraper par un oiseau mais va s'en sortir avec Shelly, une autre mignonne tortue et ils tombent amoureux. Puis un ami de Shelly lui dit de partir. Samy partira à sa recherche sur cinquante ans d'un incroyable voyage. C'est en chemin qu'il rencontrera Ray, un bébé tortue luth qui va l'aider à retrouver l'amour de sa vie.
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The film starts with an animated sequence, showing an anthropomorphic turtle walking down a road, while picking up a flower and smelling it. A chorus sings the Duck and Cover theme:
Après son évasion de prison, Shredder s'allie avec le savant fou Baxter Stockman et deux hommes bêtes et costauds, Bebop et Rocksteady. Grâce à un puissant mutagène violet, ces deux derniers sont transformés en monstres ressemblant à un phacochère et un rhinocéros. De leur côté, les Tortues sont toujours aidées par April O'Neil, Vern Fenwick et un nouveau venu, le justicier hockeyeur masqué Casey Jones, pour contrecarrer ses plans. Cependant, ils doivent très vite faire face à une menace encore plus grande : Krang.
À l'occasion de la visite de tante Lucie, une redoutable exploratrice, la grand-mère de Franklin se souvient de son passé, et en particulier d'une mystérieuse boîte qu'elle avait cachée lors d'un incendie qui coûta la vie à ses propres parents. Une chasse au trésor s'engage alors, avec l'aide de la petite tortue Samantha qui ne laisse pas Franklin indifférent.
New York subit depuis quelque temps la criminalité causée par le Clan des Foot, dirigé par le terrible Shredder. Ce dernier contrôle toute la ville, de la police jusqu'aux politiques. Quatre Tortues Ninja sortent alors des entrailles de la Terre pour l’affronter. Ces quatre frères pourront compter sur le soutien de la jeune reporter April O'Neil et de son cameraman Vernon Fenwick…
Grace, son petit ami Adam et sa sœur cadette Lee décident de partir en vacances dans le nord de l'Australie. Partis pêcher dans la mangrove, leur embarcation chavire brusquement. Après la disparition de leur guide, ils comprennent qu'ils viennent d'être attaqués par un crocodile et se réfugient dans un arbre. Assiégés par le reptile et ne voyant pas les secours arriver, leurs chances de survie s'amenuisent au fil du temps.
Sammy et Ray sont amis depuis toujours. Les deux tortues de mer vivent paisiblement sur une plage de sable fin. Ils aident les nouveau-nés, Ricky et Ella, à se jeter à l'eau pour la première fois. Mais les braconniers rôdent et cherchent de nouvelles attractions pour un aquarium géant à Dubaï. Capturés et emmenés, Sammy et Ray vont tout faire pour retrouver la liberté.
Au cœur de la Louisiane, une jeune prostituée qui cherche un endroit pour la nuit, échoue à l'hôtel Starlight. Le gérant du motel est un maniaque qui, dans ses accès de folie, offre ses clients aux redoutables mâchoires de son crocodile.
À Hawaï, le jeune Sean Jones a assisté au meurtre d'un homme, assassiné par le gangster Edward Kim. Poursuivi par les hommes de Kim, Sean est placé sous la protection de l'agent Neville Flynn du FBI. Il doit retourner sur le continent américain pour témoigner contre Kim, et ils prennent l'avion en première classe. Mais Kim, voulant se débarrasser de Jones, fait embarquer dans la soute à bagages une caisse remplie de serpents venimeux dont la rage sera stimulée par les phéromones contenues dans les colliers de fleurs hawaiiens distribués aux passagers. Après l'ouverture programmée de la caisse en plein vol, les serpents vont semer la mort et la terreur dans l'avion survolant l'océan…