Trois ans après les événements du parc Jurassic World, les dinosaures, redevenus les maîtres d'Isla Nublar, se retrouvent soudainement menacés d'extinction lorsque le volcan de l'île, jusque là endormi, s'apprête à entrer en éruption. L'ancienne dirigeante du parc Claire Dearing, qui préside dorénavant une association pour la protection des dinosaures, se bat pour sauver les derniers dinosaures de la planète. Tout le monde lui tourne le dos jusqu'à ce qu'un dénommé Benjamin Lockwood, ancien collègue et ami de John Hammond, la contacte pour soutenir son projet. Celui-ci lui propose d'aller sauver les animaux piégés sur Nublar et de les amener dans un « sanctuaire » spécialement créé pour les protéger, loin des humains.
Michel (Tcheky Karyo), un pirate électronique qui vit de rapines dans les maisons de disques, découvre que son ancienne compagne, devenue une chanteuse célèbre (Julia Migenes), est en train, au sens propre du mot, de se faire "doubler". Le savant Colewsky (Sami Frey) met au point un procédé de clonage holographique qui permet de reproduire l'image tridimensionnelle animée des êtres vivants. Ces travaux de recherche, menés dans le plus grand secret avec l'appui du producteur Vox (Charles Denner), débouchent sur la création du clone virtuel de la chanteuse. Vox compte se passer de la chanteuse réelle, sujette à des caprices et moments de dépression, en lui substituant son clone parfait pour des apparitions à la télévision comme à la scène.
À une époque indéterminée, dans une société steampunk, au large d'une ville portuaire, Krank vit sur une plate-forme entourée de mines. C'est un vieil homme issu des expériences d'un scientifique disparu, comme les clones qui l'entourent et d'autres créatures ratées. Krank est dépressif car il ne peut pas rêver. Aussi fait-il appel à une organisation criminelle (« Les Cyclopes ») afin d'enlever des enfants dans la ville dans le but de leur voler leurs rêves. Hélas pour lui, même quand il s'immisce dans les rêves des enfants sous la forme d'un père Noël, il n'y trouve que des cauchemars.
Seul survivant de la dévastation de l'espèce humaine, Daniel 25 voit sa vie changer du tout au tout lorsqu'en suivant des messages qu'il reçoit sur son ordinateur, il découvre qu'il existe une survivante, comme lui.
Thomas, ingénieur informatique pour une grande société de logiciels, met au point un programme anti-timidité révolutionnaire. Il réussit à créer un personnage virtuel, Léo, qui lui ressemble comme deux gouttes d'eau, les défauts en moins. Mais voilà que Léo veut à tout prix sortir de son écran pour découvrir le monde réel. Il parvient finalement à se transférer dans le corps de Patrice, l'homme de ménage, et choisit évidemment pour son expérience la première soirée que Thomas avait réservée à sa femme depuis des mois.
Quatre ans ont passé depuis le désastre du Jurassic Park sur Isla Nublar, qui est une des cinq îles d'un archipel nommé Las Cinco Muertes (« Les Cinq Morts ») à deux cents milles nautiques (environ 370 km) dans le Pacifique au large du Costa Rica. Sur Isla Sorna, l'île voisine où les jeunes dinosaures étaient élevés avant d'être envoyés au Jurassic Park, l'incident d'une famille anglaise en croisière, qui révèle du même coup l'existence des dinosaures au public, est utilisé par Peter Ludlow, neveu de John Hammond, pour démettre son oncle de la présidence d'InGen et renflouer la compagnie par la constitution d'un nouveau parc sur le continent à San Diego, en Californie.
Doug Keaney est un contremaître dans une entreprise de construction constamment stressé par l'incompétence des ouvriers et ne pouvant voir sa femme Laura et ses enfants qu'il aime par-dessus tout. Alors qu'il pique une énième crise chez un client, ce dernier lui révèle être un généticien ayant découvert le moyen de cloner un être vivant.
Sam Bell est un employé de la société Lunar, entreprise d'extraction d'hélium 3. Cette ressource-clef répond à la crise énergétique grandissante sur Terre tout en fournissant une énergie propre. L'hélium 3 n'est récupérable que dans la régolithe (poussière lunaire), ce qui a imposé à Lunar de bâtir une station spatiale lunaire très automatisée dont un employé a la surveillance. Sam Bell y est en poste avec pour seul compagnon Gerty, un ordinateur mobile polyvalent doté de la parole. Arrivant à la fin de son contrat de trois ans, il s'apprête à achever sa longue mission en solitaire et à retrouver sa famille, mais, petit à petit, il est pris d'hallucinations.
2077 : Jack Harper, en station sur la planète Terre dont toute la population a été évacuée, est chargé de la sécurité et de la réparation des drones. Suite à des décennies de guerre contre une force extra-terrestre terrifiante qui a ravagé la Terre, Jack fait partie d’une gigantesque opération d’extraction des dernières ressources nécessaires à la survie des siens. Sa mission touche à sa fin. Dans à peine deux semaines, il rejoindra le reste des survivants dans une colonie spatiale sur le satellite de Saturne Titan à des millions de kilomètres de cette planète dévastée qu’il considère néanmoins comme son chez-lui.
Alors qu'il fait des expériences de clonage sur des hamsters, un jeune étudiant en génétique, Max, clone par inadvertance la jolie journaliste, Kate, qui fait un reportage sur ses travaux. Avec son colocataire Henry, Max décide de cacher à Kate l'existence de son clone et de transformer cette dernière en une femme « idéale » qui aime le football, la bière et le sexe.
Désespéré depuis la mort de son épouse et de ses trois enfants dans un accident de voiture, le neurologue Will Foster, qui était sur le point de réussir à transférer la conscience humaine dans la mémoire d'un ordinateur, demande à un ami scientifique de l'aider à les cloner à partir de leurs cadavres pour en faire des répliques et transférer leur conscience à l'intérieur. Mais ce dernier lui apprend que seules trois victimes peuvent être dupliquées. Alors que le gouvernement et la police s'opposent à cette expérience, Will doit faire face un choix impossible en sélectionnant ses proches qu'il veut cloner. Et quand les clones reviennent à la vie, animés par la conscience des défunts, la découverte de leur nouvelle réalité est un choc et tout ne se passe pas comme prévu.
À la suite des précédents évènements, l'humanité vacille après qu'Alice a été trahie par Albert Wesker à Washington D.C.. En tant que dernière survivante de ce qui devrait être le dernier rempart de l'humanité face aux hordes de zombies, Alice doit retourner là où le cauchemar a commencé, à Raccoon City, où Umbrella Corporation rassemble ses forces pour un dernier assaut sur les derniers survivants de l'Apocalypse.
Après les évènements de Resident Evil: Apocalypse et l'accident de Raccoon City, Alice (Milla Jovovich) erre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi inexistants, le monde étant envahi par le virus T.