Des meurtres semblables à ceux attribués à Jack l'Éventreur sont commis à Madrid. Holmes (Gary Piquer), qui est sujet à des rêves prémonitoires au cours desquels il entrevoit la survenue de ces meurtres, décide de se rentre à Madrid pour enquêter sur l'affaire en compagnie du Docteur Watson (José Luis García Pérez) marié depuis peu à Mary Morstan (Leticia Dolera).
À bord d'un navire en direction de Douvres, James Goodram du Royal Regent Museum est attiré hors de sa cabine par une jeune femme, Naomi Drake, qui parvient à voler la précieuse perle des Borgia qu'il transportait dans ses affaires. La jeune femme dissimule le joyau volé à l'intérieur d'un appareil photo, et demande à un vieux clergyman de passer la douane avec la caméra. Plus tard, elle donne l'appareil à son patron, le maître criminel Giles Conover, qui découvre que la perle a été remplacée par une note de Sherlock Holmes, qui était déguisé en pasteur. De retour à Londres, Holmes remet la perle aux autorités.
Dans une malle ayant appartenu à l'ami et biographe de Sherlock Holmes, le docteur Watson, destinée à ses héritiers, on découvre entre autres le manuscrit de quelques aventures et anecdotes inédites au sujet du célèbre détective, que son ami avait décidé de ne pas révéler trop tôt, pour le préserver. Un flash-back nous ramène au 221B Baker Street, chez Mme Hudson, leur logeuse, chez qui ils sont de retour après leur dernière aventure.
Une étrange malédiction plane sur les propriétaires du manoir des Baskerville, situé dans des landes inhospitalières du Devonshire. Les héritiers de ce nom meurent sous les crocs d'un gigantesque chien. Le Dr Mortimer se rend au 221B Baker St. consulter S. Holmes : Sir Charles Baskerville est mort dans des circonstances étranges, peut-être de peur. Or son héritier, Sir Henry, arrive du Canada pour régler ses affaires et repartir,le Dr Mortimer a peur pour lui, mais Sir Charles ne croit guère en la malédiction et décline l'offre de Holmes. À peine arrivé à son hôtel, dans la rue, il est victime d'une tentative d'assassinat.....tout en s'étonnant qu'une seule de ses bottines ait disparu. Holmes expédie Watson à Baskerville pour veiller sur Sir Henry, il a mieux à faire. Dans le Devonshire les choses se compliquent : des cris sur la lande, un bagnard évadé, Lestrade sur sa piste, des domestiques bizarres, des voisins peu accueillants, d'autres qui le sont trop, un gitan indiscret : chaque jour Watson écrit son rapport à Holmes.
En l'an 1790, Sir Hugo Baskerville, un aristocrate cruel qui règne sur le Devonshire, est attaqué par un énorme chien alors qu'il vient de poignarder une paysanne sur la lande. De là naît la légende du chien des Baskerville.