Alors que Londres est frappée par une vague de suicides inexplicables, Sherlock Holmes se fait passer pour mort afin de résoudre cette énigme en toute discrétion. Persuadé que les suicides sont en fait des meurtres, le détective prend l'identité de Rajni Singh, un militaire indien à la retraite, et démasque une bande de malfrats emmenée par l'intrigante et séduisante Andrea Spedding.
Dans une malle ayant appartenu à l'ami et biographe de Sherlock Holmes, le docteur Watson, destinée à ses héritiers, on découvre entre autres le manuscrit de quelques aventures et anecdotes inédites au sujet du célèbre détective, que son ami avait décidé de ne pas révéler trop tôt, pour le préserver. Un flash-back nous ramène au 221B Baker Street, chez Mme Hudson, leur logeuse, chez qui ils sont de retour après leur dernière aventure.
Deux escrocs se font passer pour le fameux tandem Sherlock Holmes - Docteur Watson. Une romance avec deux anglaises les conduisent à la recherche de deux timbres très rares qui ont été volés...
Une querelle de famille éclate à Hulstone Towers, dans le Northumberland, entre Geoffrey et Phillip Musgrave et leur sœur Sally à propos de l'affection qu'elle porte au Capitaine Pat Vickery, un pilote américain en convalescence à la propriété. Peu après, un médecin traitant, le Dr Bob Sexton, est apparemment agressé alors qu'il se promène. Le médecin responsable de l'établissement, le Dr John Watson, se rend alors à Londres et demande à son ami Sherlock Holmes d'enquêter. À leur arrivée au manoir, Holmes et Watson découvrent le corps assassiné de Geoffrey, un crime qui a eu lieu juste sous les yeux de l'Inspecteur Lestrade de Scotland Yard.
En l'an 1790, Sir Hugo Baskerville, un aristocrate cruel qui règne sur le Devonshire, est attaqué par un énorme chien alors qu'il vient de poignarder une paysanne sur la lande. De là naît la légende du chien des Baskerville.
L'histoire débute sur une parodie de la nouvelle La Ligue des rouquins d'Arthur Conan Doyle. Les références aux nouvelles de Sherlock Holmes sont abondantes. Dr John Watson a rendu Sherlock Holmes célèbre par ses récits et pour rendre la chose encore plus crédible a engagé un cabotin alcoolique de belle prestance pour l'incarner, partageant avec lui l'appartement du 221B Baker Street. Mais le véritable génial enquêteur, c'est lui, Watson, guidant pas à pas le faux Holmes qui commet bévue sur bévue, plus préoccupé de whisky, de jeu et de jolies femmes que d'apprendre son rôle. Seuls Mrs Hudson et les gamins des rues connaissent la supercherie. Voilà qu'Holmes est chargé de résoudre une affaire mettant en cause la couronne : la fabrication de fausse monnaie. À sa tête : Moriarty. Watson, sur le point de mettre la main sur les malfrats, tombe dans la Tamise et semble s'y noyer. Le faux Holmes est désespéré et reprend les recherches à son compte, non sans difficultés, avec l'aide de Mrs Hudson et d'un gamin. Ô joie, Watson est vivant, Moriarty porté disparu, ses complices sont arrêtés, Watson attendri et Holmes, fier et sobre, rentrent chez eux, en vrais amis.
Justin Playfair se prend pour Sherlock Holmes depuis la mort de sa femme. Lorsque son frère Blevins veut le placer dans un hôpital psychiatrique, Justin se fait remarquer de la psychiatre par son attirail du célèbre détective et son esprit de déduction.
À Londres en 1870, le jeune John Watson fait son entrée dans sa nouvelle école, Brompton Academy. Il y rencontre un adolescent à l'esprit de déduction très développé : un certain Sherlock Holmes. Ils se lient d'amitié et Holmes lui présente son mentor, le professeur Waxflatter, un enseignant à la retraite devenu inventeur qui habite toujours dans l'école. Il lui présente également la nièce de celui-ci, Elizabeth, dont il est amoureux.
Lors d'une vente aux enchères à Londres, trois boîtes à musique identiques fabriquées à la prison du Dartmoor sont vendues à Julian "Stinky" Emery, William Kilgour et Evelyn Clifford. Immédiatement après la vente, le colonel Cavanaugh offre un pot-de-vin au commissaire-priseur, pour qu'il lui donne les adresses des acheteurs.
En 1947, Sherlock Holmes, âgé de 93 ans, vit une paisible retraite dans le Sussex, en compagnie de sa gouvernante, M Munro, et du fils de cette dernière, Roger, avec qui il partage sa passion pour l'apiculture. Toutefois, une affaire remontant à trente-cinq ans ne cesse de le hanter. Mais il a perdu de son légendaire pouvoir de déduction et Watson n'est plus là pour l'aider. Le célèbre détective va cependant devoir mener à bien l'une des enquêtes les plus importantes de sa carrière.
Sherlock Holmes et le docteur Watson sont sur la piste de Jack l'Éventreur. Leur enquête va les mener dans l'entourage de la famille royale, du gouvernement britannique et de la franc-maçonnerie.
Le diplomate britannique Sir Henry Marchmont voyage sur un vol transatlantique de Londres à New York, en route pour Washington. Il est suivi par un groupe d'espions allemands, dirigés par William Easter, qui le soupçonnent d'être porteur de documents secrets du gouvernement. Les agents allemands découvrent que Sir Henry est en fait un leurre et Easter reconnaît en John Grayson, un autre passager, le vrai messager. Réalisant qu'il a été découvert, Grayson glisse une boîte d'allumettes dans le sac d'une passagère, Nancy Partridge, quelques instants seulement avant d'être enlevé par Easter et ses hommes.
Alors qu'ils s'apprêtent à quitter Londres pour prendre des vacances en Écosse, Sherlock Holmes et le Docteur Watson sont abordés dans la rue par des inconnus. Holmes comprend qu'il s'agit d'émissaires cherchant à lui indiquer l'heure et le lieu d'un mystérieux rendez-vous. Intrigué, il s'y rend en compagnie de Watson et y rencontre le premier ministre de Rovénie, un pays fictif. L'homme d'État implore Sherlock Holmes d'escorter le Prince Nikolas, héritier du trône, qui doit partir de Londres pour rejoindre son pays. Son père, le roi Stefan, vient d'être assassiné par un puissant groupe souhaitant s'emparer du pouvoir.