Dans les années 1930, le réalisateur Carl Denham envisage de tourner un film sur la mystérieuse « Skull Island » (l'île du Crâne) après être entré en possession d'une carte mentionnant son existence au large de Sumatra. Après avoir embauché à New York une jeune femme au chômage, Ann Darrow, Denham embarque avec son équipe sur le navire SS Venture commandé par le capitaine Englehorn, qui fait route vers l'Océan Indien. Durant le voyage, Ann tombe amoureuse du second de l'équipage, Jack Driscoll.
Godzilla est libéré accidentellement d'un iceberg par un sous-marin nucléaire et se dirige vers Tokyo. Une expédition découvre l'île de Faro où vit une tribu indigène vénérant le dieu Kong. Après de nombreuses péripéties, l'expédition ramène King Kong au Japon mais il réussit à s'échapper. Il se met à détruire Tokyo. Les militaires construisent un barrage de pylônes électriques à haute tension mais il résiste, car il absorbe l'électricité. Il est donc invulnérable. De son côté, Godzilla reste indestructible mais montre une vulnérabilité à l'électricité. Les autorités dépassées décident d'opposer les deux monstres. Ils capturent King Kong et l'amènent au mont Fuji où se trouve Godzilla. Les deux monstres s'affrontent. King Kong subit les attaques de Godzilla jusqu'à ce que, lors d'un orage, la foudre lui redonne la force de combattre. Il électrocute Godzilla qui tombe et disparaît sous les flots tandis que King Kong retourne vers son île, Faro. Finalement, Godzilla se relèvera des flots et se dirigera vers Tokyo.
À Manhattan, King Kong escalade une des deux tours du World Trade Center, avec Dwan dans une de ses mains. Arrivé au sommet, il la dépose, et c'est le moment que choisissent les trois hélicoptères qui se trouvaient à proximité pour ouvrir le feu sur lui. Affaibli par la multitude des impacts qu'il subit, King Kong réussit néanmoins à en détruire un. Mais ce dernier effort le fait vaciller et il chute dans le vide. Gisant aux pieds des deux tours, le rythme cardiaque en constante diminution, jusqu'au silence le plus complet, le "roi Kong" est mort. Dix ans plus tard, à l'Atlanta Institute, des battements de cœur similaires se font entendre. Dans une salle chirurgicale hors normes, King Kong est là, allongé, le cœur faible, dans un profond coma, mais en vie. Des scientifiques viennent de mettre au point un cœur artificiel à la taille du malade. Mais malgré les 7 millions de dollars que vaut ce nouveau cœur, la transplantation ne peut se faire. En effet, King Kong a perdu trop de sang et toute opération chirurgicale importante, sans une transfusion sanguine conséquente, l'enverrait à une mort certaine. C'est alors qu'un aventurier, Hank Mitchell, découvre, dans la jungle de Bornéo, un gigantesque gorille femelle, Lady Kong qu'il revend à l'institut. King Kong reçoit donc du sang de la part de la femelle, ce qui le fait sortir de son profond coma et King Kong va découvrir l'amour fou à ses côtés.
Au large des côtes sud-coréennes, un singe géant s'évade du bateau à bord duquel il était emprisonné. Après un combat avec un requin, il s'enfuit en direction de Séoul, et tombe amoureux d'une belle actrice blonde, partagée entre horreur et compassion envers le primate...
Un génie du mal nommé le Dr. Huu a créé un robot (parfois nommé Mechani-Kong), afin de creuser pour un élément hautement radioactif appelé "élément X". Quand il échoue, il séquestre le vrai King Kong pour faire le travail à sa place. Peu après les deux monstres s’affrontent en plein Japon.
Koko est un gorille de 7 ans confié par le zoo de San Francisco à Penny Patterson, étudiante en psychologie qui lui apprend depuis son plus jeune âge le langage des signes. Koko connaît environ 1000 mots et en utilise couramment 500, lui permettant ainsi de communiquer avec les hommes.
En 1944, alors que la guerre du Pacifique fait rage, deux pilotes s'écrasent sur une île inconnue. L'un est Américain, l'autre est Japonais. Alors qu'ils s'affrontent sur place, ils sont brusquement interrompus par une gigantesque créature.
Le Docteur Charles Decker revient à Londres après avoir disparu pendant un an dans la jungle. Il ramène avec lui un petit chimpanzé nommé Konga et un mystérieux sérum. Decker décide d'utiliser Konga pour éliminer ses adversaires.
Po est un jeune panda serveur de restaurant où il travaille sous les ordres de M. Ping, son père adoptif. Il est aussi un fan des arts martiaux et idolâtre les Cinq Cyclones, cinq combattants de Kung Fu qui protègent la vallée de la Paix, où il vit. Son rêve est de devenir un combattant aussi incroyable qu'eux, en dépit de sa carrure : il est faible, obèse et maladroit.
Vingt ans avant les événements du premier film, lord Shen, fils unique du dirigeant du clan des Paons, cherche à maitriser la poudre des feux d’artifices pour en faire une arme redoutable. Sachant par une divinatrice qu’il sera vaincu par un guerrier noir et blanc s'il poursuit sur la mauvaise voie, il ordonne le massacre de tous les villages panda de Chine. Les parents de Shen prennent alors la décision de rejeter leur fils et de l’envoyer en exil pour toujours.
Dans le monde des Esprits où il a trouvé sa place après sa mort, le Grand Maître Oogway est confronté à Kai, un ancien compagnon d’armes. Kai pourchasse depuis des siècles les maîtres du Kung Fu afin de les vaincre et de s’emparer de leur Chi, les réduisant à l’état de marionnettes de jade. Oogway ne lutte pas et se laisse capturer, assurant à Kai que son rôle n’a jamais été de le battre mais de permettre au Guerrier Dragon de le faire. Étant devenu assez puissant pour le faire, Kai retourne dans le monde des vivants où il constate avec dépit que tout le monde l’a oublié. Kai envoie des zombies de jade dans toutes les directions pour rechercher le Guerrier Dragon.
La quête éternelle du gland de Scrat a des conséquences sur le monde : en allant le chercher au centre de la Terre, il provoque la dislocation des plaques tectoniques et la dérive des continents. Manny et ses amis sont alors séparés d'Ellie et sa fille. Ils se retrouvent à errer dans l'océan sur un morceau de glace. Dans leur périple pour retourner chez eux, ils rencontreront des pirates déterminés à les empêcher de rentrer, parmi lesquels Kira, le futur amour de Diego.
Flint Lookwood reçoit une invitation de son idole Chester V pour venir travailler avec lui dans sa société. Seuls les meilleurs inventeurs du monde entier peuvent y travailler afin d'y développer des technologies avancées.
Amérique du Nord, en 2670 après J-C, soit 600 ans environ après les événements du dernier opus. Le film commence par un orang-outang philosophe racontant l'histoire qui suit au spectateur.
Mickey est l'employé de Tony dans sa boutique d'animaux. Mais l'un des pensionnaires, Beppo le gorille, arrive à s'échapper de sa cage. Il prend en otage Minnie. Mickey se bat contre les animaux de la boutique afin de sauver sa fiancée.