Quelques mois après Hôtel Transylvanie 2, tous les membres de la famille de Dracula et ses amis se réunissent pour partir en vacances à bord d'un luxueux bateau de croisière. Pendant la croisière, Dracula tombe amoureux du capitaine qui n'est autre que la descendante du professeur Van Helsing, le tristement célèbre tueur de monstres.
Cette histoire se déroule 6 ans à 7 ans après Hôtel Transylvanie vu que l'histoire se concentre principalement sur le cinquième anniversaire de Dennis.
Le comte Dracula, propriétaire de l'hôtel Transylvanie, centre de villégiature cinq étoiles pour monstres uniquement (et garanti sans humains depuis 1898), invite certains des monstres les plus célèbres (tels que la créature de Frankenstein, le loup-garou, l'homme invisible, ou bien la momie) pour fêter le 118e anniversaire de sa fille, Mavis. Pourtant, il s'avère que Jonathan, un jeune humain jovial aux cheveux roux et voyageur ordinaire, débarque de façon inattendue à l'hôtel. Dracula, qui possède un souvenir assez peu flatteur des humains en général, l'encourage fortement à quitter les lieux. Mais, ne parvenant pas à s'en débarrasser, il décide alors de le faire passer pour un monstre, afin de ne pas susciter un sentiment de peur chez ses invités. En effet, les humains des villages environnants sont réputés pour être cruels et sans pitié envers les monstres, les anéantir par le feu ou par toute autre façon étant l'une de leurs priorités. Tout au moins selon la légende que le rusé Dracula veut entretenir, et avant tout aux yeux de Mavis, qu'il veut jalousement garder auprès de lui, dans ce château conçu spécialement pour sa sécurité. Mais celle-ci, éperdument éprise de liberté, ne cherche qu'à s'émanciper et rêve de parcourir le monde. L'arrivée accidentelle de Jonathan va être le déclencheur de cette liberté désirée, et va apporter un grand coup de jeune au château vieillissant, au grand plaisir des monstres qui ont grand besoin de fantaisie. Mais Esmeralda, la souris et acolyte du cuisinier sadique Quasimodo, a flairé l'humain, lequel pourrait bien finir rôti à la broche.
En 1888, après avoir tué Mr Hyde sur le toit de la cathédrale Notre-Dame de Paris (allusion à Quasimodo), le célèbre chasseur de monstres, le professeur Gabriel Van Helsing, est envoyé en Transylvanie par le Vatican pour contrer le comte Dracula, qui utilise les recherches du Dr Frankenstein, ainsi qu'un loup-garou, pour mener à bien de sinistres projets. Mais le professeur est secondé par Carl, un jeune frère assistant (rappelant le personnage « Q » de la saga « James Bond »). Sur place seulement, il rencontre la belle Anna Valerious (Kate Beckinsale), qui pourchasse elle aussi le comte, qui a décimé toute sa famille. Après avoir vaincu l'une des trois femmes de Dracula, Gabriel Van Helsing et Anna se rendent dans le château du comte, avec la ferme intention de le neutraliser pour toujours
En 1462, la Transylvanie vit une période de calme relatif sous le règne du prince Vlad III de Valachie et de son épouse bien-aimée Mirena. Ensemble, ils ont négocié la paix et la protection de leur peuple avec le puissant Empire ottoman dont la domination ne cesse de s’étendre en Europe de l’Est. Mais quand le sultan Mehmet II demande que mille jeunes hommes de Valachie, dont le propre fils de Vlad, Ingeras, soient arrachés à leur famille pour venir grossir les rangs de l’armée turque, le prince doit faire un choix : abandonner son fils au sultan, comme son père l’a fait avant lui, ou faire appel à une créature obscure pour combattre les Turcs et par là même risquer d'assujettir son âme à la servitude éternelle.
Transylvanie, 1462. Le comte Vlad Dracula, chevalier roumain, part en guerre contre les Turcs en laissant derrière lui sa femme Elisabeta. Cette dernière met fin à ses jours lorsqu'elle apprend la fausse nouvelle de la mort de son bien-aimé. Or, le suicide étant considéré comme un péché mortel par l’Église, elle est considérée comme damnée. Fou de douleur, Vlad Dracul renie l'Église et déclare vouloir venger la mort de sa princesse damnée à l'aide des pouvoirs obscurs, devenant ainsi un vampire sous le nom de Dracula.
À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade, le chasseur de vampires hybride, est devenu l'ennemi public n 1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler, son mentor, est tué et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises avec des policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler, la fille d'Abraham, et Hannibal King, deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.
Au XIX siècle, à Londres, après des années de poursuite, Abraham Van Helsing parvient enfin à capturer le comte Dracula. Il s'empresse d'enfermer le corps maudit dans les soubassements de l'abbaye de Carfax. Celui-ci y reposera durant plus d'un siècle.
À bord d'un navire naufragé, le seul survivant est le comte Dracula, venu de Transylvanie avec pour seuls bagages des caisses emplies de sa terre natale. À Carfax Abbey où il réside, il fait la connaissance du directeur de l'asile le Dr Seward et de sa fille Lucy.
L'histoire débute en Allemagne, en 1922, au commencement du tournage de Nosferatu. F. W. Murnau part en Tchécoslovaquie filmer les scènes principales de son film. Les acteurs et l'équipe technique se retrouvent alors dans le château où se joueront les scènes avec Nosferatu. Ils y retrouvent également le mystérieux acteur Max Schreck. Le tournage débute, et d'étranges choses se déroulent sur le plateau. L'équipe de Murnau ne se sent plus en sécurité et tous craignent la présence de Max Schreck.
Chick Young et Wilbur Brown déchargent des bagages pour le compte d'une compagnie de chemin de fer en Floride. Ils doivent livrer au Musée des Horreurs deux caisses contenant les restes du monstre de Frankenstein et ceux du comte Dracula. Mais ils réveillent les monstres qui s'enfuient. Jean Raymond, de la compagnie qui assurait les caisses, suit Chick et Wilbur dans l'espoir de récupérer le contenu des caisses. Au cours de leurs pérégrinations, nos deux amis rencontrent Lawrence Talbot qui leur avoue être un loup-garou et qui poursuit Dracula pour l'empêcher de greffer un nouveau cerveau au monstre de Frankenstein. Au cours d'un bal masqué, Wilbur est kidnappé par Dracula et Sandra, son assistante, qui l'amènent dans une île. Dracula veut transposer le cerveau de Wilbur sur celui du monstre. Chick et Talbot se rendent au château de Dracula mais la lune se lève et Larry se transforme en loup-garou. Dans la lutte qui s'ensuit, Dracula et Talbot tombent tous deux dans le vide. Chick et Wilbur fuient, poursuivis par le monstre de Frankenstein qui se noie dans la rivière. Dans leur bateau, Chick et Wilbur entendent l'homme invisible leur adresser la parole.
Échouant dans sa tentative de supprimer les forces du mal, Van Helsing perd son combat contre le diabolique Dracula. Une centaine d’années plus tard, Dracula se réveille à nouveau et s’entoure d’une poignée de monstres pour lui prêter main-forte, bien décidé à déchaîner le mal sur Terre. Tout pourrait être au plus mal si une bande de gamins espiègles, ne tentait pas de stopper les agissements des horribles créatures. La chasse aux monstres est ouverte...
Jonathan Harker se rend dans les Carpates chez le comte Dracula qui l'a engagé comme bibliothécaire. Mordu par une femme-vampire, il devient vampire à son tour. Son ami Van Helsing va libérer son âme et pourchasser Dracula, afin de le détruire.