Quelques mois après Hôtel Transylvanie 2, tous les membres de la famille de Dracula et ses amis se réunissent pour partir en vacances à bord d'un luxueux bateau de croisière. Pendant la croisière, Dracula tombe amoureux du capitaine qui n'est autre que la descendante du professeur Van Helsing, le tristement célèbre tueur de monstres.
Cette histoire se déroule 6 ans à 7 ans après Hôtel Transylvanie vu que l'histoire se concentre principalement sur le cinquième anniversaire de Dennis.
Le comte Dracula, propriétaire de l'hôtel Transylvanie, centre de villégiature cinq étoiles pour monstres uniquement (et garanti sans humains depuis 1898), invite certains des monstres les plus célèbres (tels que la créature de Frankenstein, le loup-garou, l'homme invisible, ou bien la momie) pour fêter le 118e anniversaire de sa fille, Mavis. Pourtant, il s'avère que Jonathan, un jeune humain jovial aux cheveux roux et voyageur ordinaire, débarque de façon inattendue à l'hôtel. Dracula, qui possède un souvenir assez peu flatteur des humains en général, l'encourage fortement à quitter les lieux. Mais, ne parvenant pas à s'en débarrasser, il décide alors de le faire passer pour un monstre, afin de ne pas susciter un sentiment de peur chez ses invités. En effet, les humains des villages environnants sont réputés pour être cruels et sans pitié envers les monstres, les anéantir par le feu ou par toute autre façon étant l'une de leurs priorités. Tout au moins selon la légende que le rusé Dracula veut entretenir, et avant tout aux yeux de Mavis, qu'il veut jalousement garder auprès de lui, dans ce château conçu spécialement pour sa sécurité. Mais celle-ci, éperdument éprise de liberté, ne cherche qu'à s'émanciper et rêve de parcourir le monde. L'arrivée accidentelle de Jonathan va être le déclencheur de cette liberté désirée, et va apporter un grand coup de jeune au château vieillissant, au grand plaisir des monstres qui ont grand besoin de fantaisie. Mais Esmeralda, la souris et acolyte du cuisinier sadique Quasimodo, a flairé l'humain, lequel pourrait bien finir rôti à la broche.
Sebastian Caine est un brillant scientifique, effectuant des recherches sur l'invisibilité pour le compte de l'armée américaine. S'injectant le produit permettant de rendre invisible, sa paranoïa s'accroît dès lors qu'il voit que ses collègues, inquiétés par son comportement mégalomane, veulent arrêter l'expérience et le dénoncer. Sa perversité et sa cruauté vont en faire un ennemi hors pair.
Adrian Griffin est un riche scientifique tyrannique et violent doublé d'un sociopathe. Malmenée et désabusée, sa petite-amie Cecilia Kass décide de le quitter et part se réfugier chez sa sœur, Alice, en pleine nuit. Cecilia apprend plus tard qu'il s'est donné la mort suite à son départ. Adrian lui lègue alors une immense énorme fortune. Pourtant, elle s'interroge sur son suicide et pense qu'il l'a mis en scène pour la terroriser. Tandis que certains signes étranges commencent à se manifester autour d'elle et que personne ne la croit au point de la considérer comme paranoïaque, Cecilia découvre qu'il est désormais invisible suite à une expérience scientifique et qu'il est prêt à tout pour la terroriser voire se venger d'elle.
Une tasse de café renversée sur un ordinateur provoque une explosion dans un établissement scientifique. N'ayant pas évacué les lieux car il y dormait, Nick Halloway découvre qu'il est devenu invisible, et se retrouve poursuivi par la CIA quand elle apprend son existence.
Un jeune garçon victime de persécutions à l'école se découvre le don de l'invisibilité. Mais ce pouvoir n'est pas inconnu d'un groupuscule russe qui le recherche depuis des années. En même temps, des enfants disparaissent étrangement autour de Micky, le garçon invisible il rencontre alors son père dont il ne connait pas l'existence ....
Un prologue explique quand et comment la conquête de l'espace a été rendue possible depuis la Terre, grâce à l'invention d'engins capables de se déplacer à la vitesse de la lumière. Désormais, les humains vivent sous le régime des Planètes unies.
Après avoir été accidentellement laissé pour mort par ses amis, Robert Griffin s'échappe de l'hôpital psychiatrique où il avait été enfermé en Afrique. De retour en Angleterre, il n'a qu'une idée en tête : se venger. Il rencontre alors un scientifique, qui cherche à tester sa formule d'invisibilité...
Frank Griffin, le petit-fils de «l'homme invisible», vit sous une fausse identité à New York. Mais il est repéré par deux agents ennemis, le baron japonais Ikito et l'allemand Conrad Stauffer. Ceux-ci veulent à tout prix mettre la main sur la formule permettant de devenir invisible. Frank parvient à leur échapper et se met alors au service des Alliés. Parachuté sur Berlin, il a pour mission d'aider au démantèlement d'un réseau d'espions infiltrés aux Etats-Unis...
Sir Geoffrey Radcliffe est condamné à mort pour le meurtre de son frère, un crime qu'il n'a pas commis. Le docteur Frank Griffin, le frère de l'homme invisible original, lui injecte dans sa cellule la drogue d'invisibilité. Radcliffe disparaît de sa cellule et part à la recherche du véritable coupable de la mort de son frère.
Le farfelu Professeur Gibbs invente une machine qui rend invisible. Il cherche un cobaye et trouve Kitty Carroll, une jolie mannequin, qui pense que devenir invisible l'aidera dans la vie. Les complications arrivent lorsque trois bandits volent la machine pour l'utiliser contre leur boss. Mais leur butin sera bien difficile à préserver face à la détermination de la femme Invisible.
Jack Griffin, un scientifique obnubilé par son travail, a réussi la prouesse de devenir invisible grâce à une formule qu'il a inventée. Le problème, c'est qu'il n'arrive pas à inverser les effets. À la recherche obsessionnelle d'un antidote qui lui redonnera son apparence normale, Griffin se réfugie alors dans l'auberge d'un petit village isolé pour y travailler. Mais le comportement de cet homme invisible change, il devient fou, agressif, et épris d'une terrifiante envie de pouvoir...
Dans cette autre histoire parallèle à celle de Max la Menace, Bruce et Lloyd, les deux experts en gadgets électroniques de l'agence CONTROL, ont mis au point une cape d'invisibilité qu'ils viennent d'améliorer. Mais lors d'une fête organisée dans les locaux de l'agence, leur invention est volée et ils découvrent qu'il s'agit de la jeune femme, Isabella, dont Lloyd est tombé sous son charme, qui se révèle être un agent du Maraguay, pays d'Amérique du Sud, dont El Presidente, dirige le pays d'une main de fer. Les deux hommes doivent le retrouver de leur propre chef, car les seuls agents non compromis, les agents 99 et 86 (Maxwell Smart), sont en mission en Russie… mais ils n'ont aucune expérience d'agent sur le terrain. De plus, la CIA convoite également cette cape d'invisibilité.