Après avoir vaincu Owen Shaw (Luke Evans) et sa bande, et avoir obtenu l’amnistie, Dominic Toretto (Vin Diesel), Brian O’Conner (Paul Walker) et leurs amis sont de retour aux États-Unis pour mener à nouveau une vie de famille tranquille. Brian commence à s’habituer à sa vie de père tandis que Dom tente d’aider Letty (Michelle Rodríguez) à retrouver la mémoire en la ramenant aux Race Wars (« Guerres de courses ») ; cependant, après une altercation avec Hector (Noel Gugliemi), un vieil ami à eux et organisateur du tournoi, elle s’en va. Plus tard, Dom la retrouve au cimetière devant sa tombe, persuadée qu’elle ne retrouvera jamais la mémoire. Alors que Dom se prépare à la détruire, Letty l’arrête, insistant sur le fait que la Letty qu’il a connu est morte le jour où elle a perdu la mémoire, et donc que c’est une nouvelle Letty qu’il a en face de lui. Et sur ces mots, Letty abandonne Dom et disparaît en voiture. Au début du film, le frère aîné de Owen, Deckard Shaw (Jason Statham), s’est introduit par effraction dans l’hôpital sécurisé où Owen se trouve dans le coma et a juré de le venger de Dom et son équipe.
Dominic Toretto, Brian O'Conner et toute leur équipe, après le casse de Rio de Janeiro, ayant fait tomber un empire criminel en empochant 100 millions de dollars, se sont dispersés dans le monde entier. Mais l’incapacité de rentrer chez eux et l’obligation de vivre en cavale permanente, laissent à leur vie le goût amer de l’inaccomplissement. Pendant ce temps Luke Hobbs traque un groupe de chauffeurs mercenaires aux talents redoutables, dont le meneur, Owen Shaw est secondé d’une main de fer par l’amour que Dominic croyait avoir perdu pour toujours : Leticia Ortiz. La seule façon d’arrêter leurs agissements est de les détrôner en surpassant leur réputation. Luke demande donc à Dominic de rassembler son équipe de choc à Londres. En retour ? Ils seront tous graciés et pourront retourner auprès de leurs familles, afin de vivre une vie normale.
Depuis que Brian O'Conner et Mia Toretto ont extirpé Dominic Toretto des mains de la justice, ils ont dû franchir de nombreuses frontières pour échapper aux autorités. Retirés à Rio, ils sont contraints de monter un dernier coup pour se faire blanchir et retrouver leur liberté. Ils se constituent une équipe d'élite, réunissant les pilotes les plus avertis, conscients que leur seule chance d'être acquittés pour bonne conduite nécessite une confrontation avec l'homme d'affaires véreux, Hernan Reyes, qui souhaite les voir morts. Mais il n'est pas le seul à leurs trousses. L'impitoyable agent fédéral Luke Hobbs n'a jamais manqué ses cibles. Affecté à la traque des fugitifs, lui et son équipe de choc élaborent un implacable dispositif d'assaut destiné à les capturer. Passant le Brésil au crible, Luke réalise combien la frontière qui sépare les bons des méchants est ténue. Il doit alors s'en remettre à son instinct pour acculer ses proies et éviter qu'un autre ne les débusque avant lui.
Quadruple champion de la Piston Cup, la voiture de course Flash McQueen revient chez lui à Radiator Springs et retrouve son meilleur ami, Martin, et sa petite amie, Sally Carrera. L'ancien magnat du pétrole Sir Miles Axlerod, maintenant défenseur de l'énergie verte et reconverti en voiture électrique, annonce une série de courses appelées le « World Grand Prix », comme un moyen de promouvoir l'Allinol, un carburant qu'il a créé. Bien que McQueen refuse d'abord de participer, le défi lancé par la voiture de Formule 1 italienne Francesco Bernoulli, ainsi que l'intervention de Martin, le conduisent à entrer dans le Grand Prix. À la demande pressante de Sally, McQueen accepte d'emmener Martin au Japon avec lui. Mais la dépanneuse l'embarrasse à plusieurs reprises à cause de sa joyeuse naïveté.
Flash McQueen, jeune véhicule de course avide de succès, rêve d’être le premier rookie de l'histoire de la compétition automobile à remporter la fameuse Piston Cup, afin d’intégrer l'écurie Dinoco et de devenir célèbre.
Le meurtre de Leticia "Letty" Ortiz oblige Dominic Toretto, un ancien taulard en cavale, et l'agent Brian O'Conner à revenir à L.A. où leur querelle se rallume. Mais confrontés à un ennemi commun, Arturo Braga, ils sont contraints à former une alliance incertaine s'ils espèrent parvenir à déjouer ses plans. De l'attaque de convoi aux glissades de précision qui les mèneront hors de leurs propres frontières, les deux hommes trouveront le meilleur moyen de prendre leur revanche : en poussant les limites de ce qui est faisable au volant d'un bolide.
Théo est un jeune escargot qui n'a qu'une seule envie : devenir le mollusque le plus rapide du monde et affronter les plus grands pilotes lors d'une course automobile, dont son idole, le célèbre Guy La Gagne. Cependant, Théo travaille dans un chantier de récolte de tomates, bien loin de l'odeur de la gomme brulée, et son obstination pour la course provoque la moquerie de ses compagnons de travail. Chet, le frère de Théo, subit jour après jour la passion de Théo, étant tenu responsable pour toutes ses maladresses.
Après avoir laissé s'échapper le fugitif Dominic Toretto, l'ancien officier de police Brian O'Conner est maintenant lui aussi en cavale et quitte Los Angeles pour Miami afin de commencer une nouvelle vie. Mais une nuit, il est pris par les agents des douanes. Le FBI lui offre une dernière chance : s'il accepte de prendre part à une opération conjointe des douanes et du FBI, son passé criminel sera effacé.
Au début des années 1960, la Ford Motor Company connait des problèmes financiers. Henry Ford II met alors la pression à ses employés pour trouver des solutions. Lee Iacocca suggère alors de relancer la marque dans l'univers de la compétition automobile. Il est alors envisagé que Ford rachète Ferrari. Mais la rencontre avec Enzo Ferrari tourne au fiasco et c'est finalement Fiat qui signe l'accord. Le « Commendatore » est même très insultant envers la marque américaine et son patron, Henry Ford II. Ce dernier, piqué au vif, en fait une affaire personnelle. Ford décide alors de faire appel à Carroll Shelby, le seul américain vainqueur des 24 Heures du Mans (en 1959). Il est chargé de construire une voiture capable d'anéantir la suprématie de Ferrari pour les 24 Heures du Mans 1966. Carroll Shelby va ainsi développer la Ford GT40 Mk II avec l'aide de Ken Miles, un pilote au caractère bien trempé qui ne plait pas trop au sein de Ford.
Dominic Toretto est un ex-prisonnier (de la prison de Lompoc) désormais pilote de courses de rue. Il est entouré d'une bande (qu'il considère comme sa famille) composée de Letty, Vince, Jesse, Leon et de sa sœur Mia Toretto.
À la suite de la mort de son père, Tobey Marshall doit gérer son garage automobile avec l'aide de Pete, Finn et Benny, dans lequel il finira la construction de la Ford Shelby GT 500 pour Dino Brewster. Lors d'une course avec Pete et Dino, ce dernier tue Pete, mais niera avoir été présent lors du drame, ce qui entraînera l'emprisonnement de Tobey. Deux ans plus tard, Tobey sort de prison et est prêt à tout pour prouver la culpabilité de Dino et gagner la De Leon, une course de voitures illégale, en mémoire de Pete...
Nick O'Bannon, étudiant à l'université, assiste à une course automobile avec sa petite amie Lori Milligan et leurs amis Hunt Wynorski et Janet Cunningham. En regardant la course, Nick a la prémonition d'un horrible accident de voiture qui envoie des débris dans les gradins, provoquant l'effondrement du stade. Lorsque Nick panique, une bagarre éclate et plusieurs personnes quittent le stade, dont Lori, Hunt, Janet, le garde de sécurité George Lanter, le mécanicien Andy Kewzer, sa petite amie Nadia Monroy, le chauffeur de dépanneuse raciste Carter Daniels et la mère de famille Samantha Lane. Alors que Nadia réprimande le groupe, un pneu s'envole soudainement hors du stade et la décapite.
Ricky Bobby est élevé seul par sa mère. Son père, coureur automobile, revient un jour pour une présentation d'école où il décrit son métier, et repart en insistant sur le slogan « si t'es pas le premier, t'es le dernier » (« if you ain't first, you're last »).
Sean Boswell est un passionné de courses automobiles ayant eu plusieurs ennuis avec la police californienne. Pour éviter la prison, il doit se rendre chez son père, militaire basé à Tokyo. Sean se sent exclu des autres élèves jusqu’à ce qu'il rencontre Twinkie qui lui fait découvrir le drifting, un sport clandestin où l'audace, l'élégance et la fluidité sont plus importants que la vitesse. Malheureusement, Sean va faire la rencontre de DK (« Drift King »). Pour Sean, ce n'est plus un amusement mais bel et bien une véritable course.
Cole Trickle (Tom Cruise) est un pilote de talent mené par l'impérieux besoin d'être le meilleur. Découvert par Tim Daland (Randy Quaid), Cole va faire équipe avec un entraîneur légendaire, Harry Hogge (Robert Duvall) pour gagner la course de Daytona 500. Mais un terrible accident se produit. Cole, avec sa voiture n 46 percute son meilleur ennemi sur la piste Rowdy Burns (Michael Rooker), voiture n 51, et ils partent tous les deux pour l'hôpital. Ils deviendront par la suite de très bons amis.