Au début du film, la radio annonce que la dernière tentative d'empêcher la collision de l'astéroïde Matilda avec la Terre a échoué. Dans trois semaines, son impact détruira toute l'humanité.
Paumée, ignorée de tous, peu sûre d'elle, suicidaire, végétarienne : Riley Jones est l'étudiante la plus ringarde du lycée de Grizzly Lake, un établissement totalement azimuté où se rencontre des personnalités toutes plus délurées les unes que les autres. La vie est d'autant plus dure pour elle depuis que sa meilleure amie Ione, qu'elle ne reconnaît plus, drague le séduisant et populaire Clapton Davis, l'amour secret de Riley.
Victor Frankenstein est un jeune garçon solitaire qui vit avec sa famille et son chien Sparky. Introverti à l'école, Victor n'a que peu d'amis et, pour mieux être avec les autres, se fait inscrire à un tournoi de baseball. Mais, pendant le match en allant chercher la balle, Sparky meurt écrasé par une voiture. Victor est totalement désespéré. Néanmoins il retrouve espoir en classe, lorsque M. Rzykruski, son professeur de science apprend à ses élèves que même mort, un animal réagit au contact de l'électricité et leur demande de réaliser une expérience sur ce sujet. Le soir même, Victor part déterrer son chien, et lui redonne vie grâce à l'électricité. Il ne se doute alors pas des ennuis qui vont arriver.
En 2012, le duo d'agents des « Men in Black » J et K fonctionne toujours après 15 ans d'association. Cependant, J s'interroge de plus en plus sur les causes du caractère renfermé de son partenaire. L'agent O, qui a pris la succession de Z à la tête de l'agence, connait les raisons mais les garde pour elle. Sur la Lune, un extraterrestre boglodite très dangereux, Boris l'Animal, s'évade et retourne sur Terre avec un objectif : tuer K, l'agent qui l'a capturé en 1969 et lui a détruit le bras gauche. L'agent K assiste au retour de son vieil ennemi sur Terre, qui le défie et part en lui disant : « Tu es déjà mort, mais tu ne le sais pas encore ». L'agent K avoue plus tard à J que ne pas avoir tué Boris fut sa plus grande erreur, sans donner plus d'explications. J cherche donc de son côté des informations dans les archives de l'agence « Men in Black » mais certaines lui sont interdites d'accès. Dans la nuit qui suit, K disparait et seul J semble se souvenir de lui : pour le reste de l'agence, K est mort sur le terrain à Cap Canaveral le 16 juillet 1969. Mais O comprend par le comportement de J que Boris a remonté le temps et tué K dans le passé, changeant le continuum espace-temps. La mort de K en 1969 a permis une brèche dans le système de sécurité de la Terre et les boglodites se préparent à une invasion. J décide donc de remonter le temps à son tour, partant pour le 15 juillet 1969 afin de retrouver K avant le Boris du présent. Il utilise pour cela un dispositif créé par un compagnon de cellule de Boris, fonctionnant sur la vitesse accumulée, et doit donc sauter du sommet du Chrysler Building ; le fils du compagnon lui explique avant de partir que si J est le seul à se souvenir de K, c'est parce qu'il a vécu les événements qui ont changé l'histoire.
Frank, ancien cambrioleur, est désormais un retraité atrabilaire et kleptomane. Il apprécie se rendre à la bibliothèque, où il retrouve Jennifer la bibliothécaire avec qui il s'entend bien. Il aime aussi voler des articles dans un magasin. Il a, par moments, d'importants problèmes de mémoire : il pense que son fils est encore à l'université, il oublie qu'il est divorcé depuis trente ans, il oublie les invitations qu'il a lancées…
En 1985, John Bennet est un garçon solitaire de huit ans. Le soir de Noël, il fait le vœu que son ours en peluche qu'il vient de recevoir à Noël prenne vie et qu'il soit son meilleur ami pour la vie ; son vœu sera exaucé par magie, l'ours Ted (traduction de « Teddy bear ») prend vie et cette histoire devient célèbre. 27 ans plus tard, en 2012, Ted et John vivent toujours ensemble, mais la présence de l'ours empiète sur la vie de couple de John, depuis quatre ans avec Lori. En effet, John et son ours se comportent comme de grands enfants, passant leur temps à boire des bières et fumer de la drogue devant des navets, leur préféré étant Flash Gordon. Aussi, Lori va forcer la main de son petit ami et le pousser à s'éloigner de son meilleur ami d'enfance afin de le faire grandir et le rendre plus mûr.
À la suite du meurtre inexpliqué et mystérieux d'un veilleur de nuit dans un centre commercial (il a eu la peau arrachée et on retrouve sur son cadavre une substance visqueuse verte), Evan décide de créer une milice pour retrouver le meurtrier et sécuriser la ville. Trois candidats se présentent mais le groupe a du mal à démarrer sa mission. Pendant ce temps un voisin fort troublant vient d'emménager dans la maison voisine d'Evan, et un jeune skateur se fait volatiliser en sortant du poste de police. Après une confrontation avec un extraterrestre, le groupe finit par réaliser que les extraterrestres sont partout et prennent la peau de leurs victimes terriennes pour se dissimuler parmi la population. Ils soupçonnent alors le voisin d'Evan et s'infiltrent chez lui, mais la piste s'avère fausse, le voisin n'étant qu'un organisateur de partouses. L'un des quatre miliciens, Jamarcus reste à la fête pendant qu'une femme lui fait une fellation. Rejoignant le groupe un peu plus tard il avouera être un alien, et que cet acte sexuel lui a révélé la sensibilité des Terriens. Il explique à ses trois camarades le plan d'invasion de la Terre par les Aliens et leur explique comment le contrecarrer.
Amsterdam-Ouest. Aziz, employé de bureau, est très attiré par sa collègue Tess, qui lui fixe rendez-vous pour une soirée en tête à tête. Mais le jour même, il se fait renvoyer par son patron, sous prétexte que son frère Mo l'appelle sans arrêt au bureau. Allant voir celui-ci pour le sermonner, il est par sa faute arrêté par la police. C'est à ce moment qu'un satellite russe s'écrase sur la ville et qu'un virus venu de l'espace transforme les gens en zombis assoiffés de sang. Après avoir rencontré un zombi en sortant, les deux frères se réfugient dans le commissariat accompagnés de Jeffrey et Nolan, deux autres prisonniers, et de Kim, une femme policier, où ils prennent conscience de la situation par le biais de la télévision.
Une aspirante pom-pom girl prend une drogue expérimentale qui lui donne la beauté et la capacité physique de rejoindre le groupe de pom-pom girl de l'école. Mais dans le même temps, elle se met à grandir encore et encore.
Deux nerds britanniques se rendent aux États-Unis pour le Comic-Con. Ils parcourent ensuite les lieux « mythiques » des amateurs d'ufologie. Sur leur route, ils découvrent un alien nommé Paul, échappé de la Zone 51, où il vivait caché depuis soixante ans. Paul les convainc de l'emmener avec eux et de l'aider à quitter la Terre, mais ils sont poursuivis par trois agents du FBI ainsi que le père d'une fille qu'ils rencontrent durant leur périple…
Sud de Londres. Alors qu'elle rentre chez elle, Sam, infirmière de 25 ans, est agressée par un gang d'adolescents menés par Moses menant quatre ou cinq individus qui la contraignent à leur céder ses effets personnels. Mais ils sont brutalement interrompus par la chute d'un objet non-identifié sur une voiture garée à côté. Pendant que la jeune femme en profite pour s'enfuir, Moses inspecte l'habitacle du véhicule, à la recherche d'objets de valeur, quand une étrange créature blanche cachée sous le tableau de bord se jette sur lui et le griffe au visage avant de prendre la fuite. Décidé à ne pas en rester là, lui et sa bande poursuivent la bête jusqu'à la remise où elle s'est réfugiée et la mettent à mort.
Après s'être disputé avec sa mère, Milo voit celle-ci se faire enlever par des Martiens. Réussissant à entrer dans leur vaisseau spatial, le jeune garçon se retrouve sur Mars où il devra retrouver sa mère s'il ne veut pas qu'elle meure. Avec l'aide de Gribble, un enfant ayant grandi sur Mars, et de Ki, un extraterrestre qui veut les aider, ils partiront à la rescousse de la mère de Milo.
At the hockey rink, Casey's coach berates him again for body checking another player. His cousin, Sid then calls him a benchwarmer, causing Casey to hit him in the face with his hockey stick out of anger. The coach then kicks Casey off of the team. On his way home, Casey tosses all of his hockey stuff, except for his stick, away and then spots a boy spray-painting graffiti on his building. Casey chases the boy away and then heads to his house and asks his mom if he can stay with her for a while. When she accepts, Casey tries to fix the sink, but he ends up breaking it, causing it to rain in the kitchen.