CQ met en scène un jeune assistant-réalisateur qui se rend à Paris, dans les années 1960, pour participer au tournage d'un film de science-fiction, intitulé Dragonfly. Les imprévus se multiplient sur le tournage.
American Splendor retrace la véritable histoire du scénariste de comics Harvey Pekar. Au début du film, celui-ci mène une existence plutôt morose entre son travail de documentaliste, quelques conversations sur tout et rien avec ses collègues et quelques connaissances, et sa passion pour le jazz, qu'il assouvit en recherchant des pièces rares dans les garage sales (équivalent américain des vide-greniers) ou les magasins d'occasion. C'est ainsi qu'il fait la connaissance du célèbre dessinateur de bande dessinée Robert Crumb, alors inconnu, qui est lui aussi collectionneur. Plusieurs années plus tard, alors que Crumb est devenu célèbre, Harvey lui soumet les story-boards d'un projet de bande dessinée basée sur sa vie, lui proposant d'en assurer le dessin. Crumb accepte, et contre toute attente, cette série intitulée American Splendor relatant une vie simple, banale, obtient un grand succès. Harvey Pekar acquiert ainsi une certaine célébrité aux États-Unis, dont les conséquences sur sa vie quotidienne sont présentées dans le film. En particulier, American Splendor lui permet de rencontrer sa future femme Joyce Brabner, qui écrit elle aussi des comics, et avec qui il va réaliser d'autres histoires autobiographiques, également intégrées en partie dans le film (notamment Our Cancer Year).
Un groupe d'étudiants échafaudent un plan pour se venger de la sœur Assumpa, religieuse unijambiste qui les a sévèrement punis après avoir découvert une bande dessinée obscène.
Le dessinateur Stu Miley est le créateur d'un nouveau personnage de BD à la popularité grandissante, Monkeybone, un petit singe. Monkeybone est tout le contraire de son auteur; impertinent, malin, obscène, cupide et immoral. Ce sont ces défauts qui assurent le succès du personnage. Stu connaît la gloire et s'apprête à épouser le docteur Julie McElroy, la femme de ses rêves. Cependant, il est victime d'un grave accident de voiture et se retrouve plongé dans le coma. Il dérive dans son imaginaire et pénètre à Downtown, un monde étrange peuplé de créatures bizarres. C'est l'endroit où aboutissent généralement toutes les personnes se situant entre la vie et la mort. Celles-ci doivent prendre une décision, retrouver le chemin de la conscience ou sombrer dans un sommeil éternel. Stu a 12 heures pour quitter ce monde hostile avant que La Mort vienne le chercher. Il trouve alors de l'aide auprès de Monkeybone.
Holden McNeil a créé avec son ami Banky Edwards le comic Bluntman and Chronic sur deux super-héros inspirés de Jay et Silent Bob. Holden tombe amoureux d'Alyssa Jones, qui se dit lesbienne. Ils deviennent alors très bons amis, sauf que Holden ne le supporte pas et voudrait plus. Il lui avoue alors sa flamme. Bien que surprise, elle répond favorablement à ses avances. Puis, Holden découvre que le passé sexuel de sa petite amie est très rempli, notamment d'expériences avec plusieurs hommes. Il ne le supporte pas non plus et rompt la relation.
Le film est consacré à la carrière de l'auteur de bande dessinée Robert Crumb. S'interrogeant particulièrement sur le moteur de la carrière du pape de la bande dessinée underground, il permet de mieux comprendre les grandes thématiques développées par Crumb tout au long de son œuvre.
L'existence de Jack Deebs (Gabriel Byrne), célèbre dessinateur de la BD Cool World, prend un tour inattendu : à la moindre occasion, la réalité se désagrège pour le transporter dans un univers issu de son imagination.
Le film débute sur un narrateur, présentant l'histoire : « Voici ce qui peut arriver à un homme qui aborde des femmes, qu'il ne connaît pas, dans la rue ».
Joey Wellman, habitant de Cleveland, auteur d'un comic-strip « syndiqué » un peu oublié, Hepp Cat (il n'est plus publié que dans cinquante journaux, et même pas dans sa ville natale), se rend en France où est organisée une exposition sur le thème de la bande dessinée. Sa réelle motivation est de retrouver sa fille Elsie étudiante depuis deux ans à Paris où elle fuit la culture américaine, qu'elle abhorre, et son père, qui en est un produit typique : étonné que le monde entier ne parle pas anglais, capable de se mettre en colère devant un téléphone à cartes ou devant une énigme telle que la coexistence de pièces et de billets de cent francs.
C.C. Drood, un célèbre dessinateur de bande dessinés, entretient une relation extra-conjugale avec Yolanda, une call-girl. Après une soirée dans un club de slamdance, Yolanda est retrouvée assassinée. Drood attire rapidement les soupçons de la police mais aussi de Booby Nye, l'ex-petite amie de Yolanda qui envoie un tueur aux trousses du principal suspect.
Paolo Coniglio (Paolo Villaggio) est un scénariste d'une maison d'édition de bandes dessinées, tyrannisé par le directeur de la maison et par sa future belle-mère (Alida Valli). Pour échapper à l'écrasante routine, il se laisse aller à des rêves les yeux ouverts en compagnie de Dalia (Janet Agren), la belle héroïne des albums qu'il doit traduire. À chaque fois, le réveil est toujours plus dur, et un jour il rencontre au supermarché une blonde identique à la fascinante Dalia qui l'embarque dans une sombre intrigue. Coniglio se trouve en possession d'une boîte de chocolats dans laquelle Dalia a caché un microfilm contenant la preuve de la culpabilité de Fonseca, puissant boss des malfrats à la double vie insoupçonnable. Coniglio devient alors la cible des sicaires de Fonseca, qui parviennent à enlever Dalia.
Isabelle (travaillant à l'INSEE avec un salaire fixe et confortable) et Maxime (tentant de percer en tant que scénariste et dessinateur dans le monde de la BD) vivent ensemble une parfaite histoire d'amour jusqu'à ce qu'Isabelle annonce à Maxime sa volonté d'avoir un enfant. Maxime, n'étant pas capable d'assumer financièrement la future famille, refuse. S'ensuit alors pour le couple une série de chassés-croisés amoureux ; ruptures et réconciliations seront le lot quotidien, entre tentative de prise d'amant ou de maîtresse et présentation aux parents d'Isabelle, dont la vie rangée voire morne (bien qu'aisée) n'est pas un modèle pour les deux amoureux.
Woody, un dessinateur américain, travaille à Paris où il imagine les aventures du super-héros Condorman, non sans s'assurer auparavant que les exploits de son personnage sont réalistes. Il n'hésite ainsi pas à se jeter du haut de la tour Eiffel avec le costume de Condorman avant de finir son vol dans la Seine.
Auteur de bandes dessinées, John Lansdale a la main droite arrachée à la suite d'un accident de voiture. Cette main revient le hanter pour le pousser à commettre des crimes… ou est-ce sa main arrachée qui est douée de vie et se révèle être le prolongement de ses pensées ?