New York, 22 mai 2009. Une quarantaine de jeunes gens en fin d'études organisent une fête pour le départ d'un des leurs pour le Japon, Robert « Rob » Hawkins. L'action est au départ centrée sur Jason Hawkins (le frère de Rob), Lily Ford, Hudson Platt (celui qui filme avec un caméscope la soirée), Marlena Diamond et Beth McIntyre, l'ex-petite amie de Rob. Au cours de la soirée, tandis que la fête bat son plein, l'immeuble dans lequel ils se trouvent est fortement ébranlé par une brusque secousse. Intrigués, quelques convives descendent dans la rue pour s'enquérir de ce qui se passe. Un coup sourd se fait alors entendre… et la tête de la statue de la Liberté vient se fracasser violemment au milieu de la rue. En quelques minutes, Manhattan devient le théâtre d'une attaque aussi effroyable que destructrice. Une gigantesque créature digne d'un kaiju envahit la ville, qui sombre dans le chaos.
Des abeilles d'Amérique du Sud se sont accouplées avec les abeilles d'Amérique du Nord. Un scientifique découvre une hormone poussant ces abeilles à devenir de véritables tueuses, qui vont tout détruire sur leur passage. De plus, elles apportent une maladie…
L'histoire du film se déroule en 1901. Joanna (Eleanor Parker), une jeune femme élégante et cultivée de La Nouvelle-Orléans, arrive sur une immense plantation située sur les bords du rio Negro au Brésil. Elle doit y rencontrer son nouveau mari, Christopher Leiningen (Charlton Heston), propriétaire de la plantation qu'elle a épousé par procuration.
Au large de l'Alaska, l'océanographe Emma MacNeil étudie la migration des baleines à bord d'un sous-marin expérimental, sans la permission de son employeur. Au même moment, un hélicoptère militaire lance un sonar expérimental dans l'eau, ce qui désoriente les baleines qui vont se cogner dans un glacier, qui se rompt, libérant deux monstres préhistoriques pris dans la glace (un requin et une pieuvre géante).
Le Dr Nikki Riley vole des pythons dans un laboratoire et les rejette dans les Everglades. Ceux-ci commencent alors à dévorer les alligators de la région. Terry O'Hara, la chef des rangers, engage des chasseurs d'alligators (à qui elle avait interdit la chasse à cause de la population d'alligators qui avait beaucoup chuté) et envoie certains rangers pour tuer les pythons. Son fiancé va aussi à la poursuite des serpents. Plusieurs meurent dont le fiancé de Terry. Pour venger son amour, elle va, avec son amie Angie, donner aux alligators des poulets radioactifs qui les rendront immenses. Ils pondent des œufs dont certains sont dévorés par les pythons qui ont maintenant le même gène que les alligators. Les deux sortes de créatures deviennent alors de géantes et féroces machines à tuer.
Le Méga Shark revient mais il va devoir faire face à un crocodile géant : le Crocosaurus. Attaquant beaucoup d'humains, les deux monstres se battent en duel. L'amiral Calvin et l'agent Hutchinson décident alors d'envoyer le lieutenant Terry McKormick et le chasseur Nigel Putman mettre un terme aux attaques des deux monstres.
L'ambassadeur des États-Unis au Venezuela est tué sur l'Orénoque avec le ministre des affaires étrangères vénézuélien. Le département d'État craignant un attentat et un coup d'État communiste envoie Jason Fitch enquêter sur place. Malgré l'hostilité du colonel Diaz, Fitch parvient à rencontrer Sarah Monroe qui est généticienne et dont les piranhas génétiquement modifiés (Serrasalmus giganteus) se sont échappés, ont grossi et ont mangé l'ambassadeur. Les piranhas sont contenus par un barrage de branchage qu'il faudrait renforcer, mais Diaz bombarde les piranhas et fait sauter le barrage, permettant aux poissons survivants de descendre la rivière, puis il profite de l'occasion pour fermer le laboratoire de Monroe et arrêter les chercheurs.