Quatre personnes se rencontrent le soir du réveillon de la Saint-Sylvestre et forment une famille de substitution pour aider les uns les autres dans leurs difficultés.
À Basin City, surnommé Sin City (« la ville du péché »), Marv surprend un groupe d'étudiants en train d'asperger d'essence un homme ivre affalé sur le trottoir. Ils s'enfuient, mais Marv les rattrape et les tue.
Le film raconte l'histoire de Riley, une jeune femme de 23 ans, pleine de vie mais atteinte d'un cancer, qui décide de se rendre au parc national de Sequoia, en Californie, avec l'intention d'y mettre fin à ses jours pour éviter la déchéance physique qui l'attend, en décidant elle-même de sa mort. Ses projets suicidaires sont pourtant mis à mal par sa rencontre avec un jeune musicien raté à la vocation missionnaire.
Un poète, Heinrich, est désespéré de devoir mourir inéluctablement et invite sa cousine, peu enthousiaste, à vaincre - selon ses dires - cette inéluctabilité en se suicidant avec lui par amour. La jeune épouse d'un ami, rongée par une maladie mortelle, décide de relever sa proposition.
Marié et père de famille, Paul, 56 ans, travaille sur une plateforme téléphonique. Cet homme terne et taciturne, buvant et fumant beaucoup, pensait que la vie allait s'écouler ainsi tranquillement, sans plus d'effort. Pourtant un jour, un vendredi 13, tout dérape. Après une bonne tournée dans un bar avec des collègues, rentré chez lui, il voit au journal télévisé un reportage sur les superstitions liées à ce jour, ce qui le renvoie brutalement au néant de son existence. Soudain déterminé à commettre un suicide, il part dans la montagne, sans rien dire à ses proches...
À Hollywood, Stafford Weiss est un psychothérapeute et coach particulier ayant construit sa fortune et sa réputation grâce à des livres de développement personnel. Sa femme, Christina Weiss, est manager de leur fils de 13 ans, Benjie Weiss, une star du cinéma pour adolescents, tout juste sorti de cure de désintoxication. Leur fille de 19 ans, Agatha, vient juste quant à elle de sortir d'un hôpital psychiatrique en Floride. De retour à Los Angeles, elle va se lier d’amitié avec Jerome Fontana, un conducteur de limousine qui rêve de devenir une star de cinéma. Elle trouve un travail d'assistante personnelle pour Havana Segrand, une comédienne accro aux médicaments, dépressive et aussi cliente de son père. Son rêve est de reprendre le rôle qui a fait de sa mère une grande star et qui est décédée lors d'un tournage en 1976. Mais obsédée par le fantôme de sa mère qui la hante, elle va se perdre dans ce souhait vicieux.
Ayant découvert que son amant Patrick la trompait, Gemma, une jeune artiste, décoratrice d'intérieur à ses heures, épouse un restaurateur de meubles, Charlie Bovery. Décidé à prendre un nouveau départ, le couple achète en Normandie une fermette. Dès leur arrivée ils font la connaissance de leur voisin Martin, boulanger du village, passionné de littérature, qui tombe instantanément amoureux de la ravissante jeune Anglaise. Lorsque celle-ci entame une liaison avec Hervé, le fils du château, Martin, consterné, craint qu'elle ne connaisse le même destin tragique que l'Emma du chef d’œuvre de Gustave Flaubert.
Noni Jean est une artiste de talent qui vient de gagner un Bilboard Music Awards et va sortir un album, mais elle a beaucoup de mal à se trouver dans le milieu. Elle est sauvée par un jeune agent de police, Kaz Nicol, qui a des ambitions politiques. Noni tombe amoureuse de Kaz qui va l'encourager.
Claire Benett a été victime d'un accident de la route, qui a tué son fils et l'a laissée avec des douleurs chroniques. Claire souffre, et sa souffrance fait qu'elle reporte toute sa colère sur son entourage, qui se détourne d'elle peu à peu. Après le suicide d'une des membres d'un groupe de soutien auquel appartient Claire, elle devient fascinée par celui-ci et tente de percer le mystère de ce qui a poussé la jeune femme à commettre l'irréparable.
Ayant échappé – simultanément – de peu à la mort, Maggie et Milo, deux faux jumeaux qui s'étaient perdus de vue jusqu'alors, se retrouvent et réapprennent à se découvrir.