Lorsqu'un pirate informatique révèle le nom et la couverture de tous leurs agents infiltrés, les Services secrets britanniques n'ont pas d'autre choix que de rappeler le seul agent capable de les aider à débusquer le criminel : Johnny English, retraité du MI7, et désormais simple enseignant.
FDR Foster et Tuck Hansen sont deux agents d'élite de la CIA mais aussi les deux meilleurs amis du monde. Ils sont envoyés en mission à Hong Kong afin d'empêcher le trafiquant d'armes international Karl Heinrich d'acquérir une arme de destruction massive. Mais la mission prend une autre tournure quand Heinrich les aperçoit et parvient à s'enfuir. Au cours de leur traque, le frère d'Heinrich, Jonas, est tué. Le criminel décide à venger la mort de son frère, Foster et Hansen sont cantonnés à un travail de bureau par leur patron, Collins.
Bond se trouve à Key West, en Floride, aux côtés de Felix Leiter. Mais cette fois, ils ne sont pas en mission : Felix se marie et James Bond et son ami Sharky sont ses témoins. Tous trois portent la tenue de circonstance et se rendent en voiture sur les lieux de la cérémonie. Mais un hélicoptère de la brigade des stupéfiants les arrête : Leiter apprend que Franz Sanchez est sur le territoire américain, or, l'agent de la CIA poursuit cet insaisissable parrain de la drogue depuis des années. Retrouvant les réflexes de la bonne époque de leur collaboration, Leiter et Bond réussissent à capturer Sanchez à l'issue d'une poursuite aérienne spectaculaire. Une fois Sanchez aux mains de la police américaine, il ne reste plus au futur marié et à son témoin qu'à sauter en parachute au-dessus de l'église. Mais la victoire de Leiter est de courte durée. Sanchez qui a offert une prime de deux millions de dollars à quiconque le libérera, s'évade.
En mission en Sibérie, James Bond récupère, sur le corps sans vie de l'agent 003, une puce électronique ultrasecrète. Lors de son retour à Londres, « Q » découvre en l'analysant qu'elle a été fabriquée par la société Zorin Industries et que c'est son propriétaire, Max Zorin, qui l'a probablement donnée aux Soviétiques.
Dominika Egorova est une jeune danseuse étoile russe au Bolchoï. Un soir, lors d'une représentation, son partenaire chute sur elle et lui brise le tibia. Elle ne pourra plus jamais danser mais, pour subvenir aux besoins de sa mère malade, son oncle Ivan, qui travaille au SVR, le service de renseignement extérieur qui a succédé à la première direction du KGB, lui propose une première mission en échange de soins médicaux continus pour sa mère. Elle est chargée de séduire Dimitry Ustinov, un politicien russe. Alors qu'Ustinov la viole, il est tué par Simionov, un agent russe engagé par Ivan. Ivan offre à Dominika le choix de commencer à travailler pour les services de renseignements russes, ou d'être exécutée pour qu'il n'y ait pas de témoins.
Le major Vic 'Deak' Deakins (John Travolta) et le capitaine Riley Hale (Christian Slater) sont des pilotes de l'US Air Force. Le film commence par un match de boxe entre les deux où Deakins explique qu'il faut toujours surprendre son adversaire pour gagner. Il emporte le match. Hale qui considère Deakins comme son mentor lui donne le billet correspondant au pari sur le match en lui disant qu'il l'avait volé dans ses affaires.
Un document apparait sur WikiLeaks à propos d'un projet clandestin : Nightshade. Ce projet, datant de 1979, consistait à amener pièce par pièce une bombe d'une mégatonne en Russie, via des valises diplomatiques. Le document mentionne deux anciens agents de la CIA, Franck Moses et Marvin Boggs maintenant retraités.
Ingrid et Gregorio Cortez sont deux ex-agents secrets réputés qui ont abandonné le métier pour la chose la plus chère à leurs yeux : leurs enfants Carmen et Juni Cortez. Ignorant le passé de leurs parents et pensant qu'ils ne peuvent comprendre la nouvelle culture des jeunes, Carmen sèche les cours et Juni s'invente des amis imaginaires repris de l'univers de la série télévisée Floop et ses Fooglies pour fuir à sa dure vie : rejeté par sa sœur et malmené par un garçon de sa classe.
1991. La guerre froide est à présent terminée et le président des États-Unis s'apprête à réaliser un important voyage commercial en Chine. C'est alors que l'agent de la CIA Tom Bishop est arrêté après avoir tenté de faire évader un prisonnier d'un établissement pénitentiaire non loin de Suzhou.
Lorsque deux bombes atomiques sont dérobées par le SPECTRE, James Bond est mandaté par le gouvernement britannique pour retrouver les bombes. Pour ce faire, il devra se rapprocher du N 2 de l'organisation criminelle, Emilio Largo.
Jerry Fletcher est un chauffeur de taxi paranoïaque, fervent adepte de la théorie du complot. Convaincu que de nombreux complots (notamment, contre le Président des États-Unis) se trament, il passe ses journées à faire part de ses théories à ses clients, ainsi qu'à Alice Sutton, assistante du procureur. Alice, dont Jerry est secrètement amoureux, l'écoute patiemment, mais sans le prendre au sérieux. Un jour, Jerry se fait enlever par des membres d'une mystérieuse organisation. Ces derniers le torturent pour lui faire avouer « qui est au courant », ce qui laisse à penser que l'une des théories de complot qu'il a évoquées à ses clients ou à Alice est juste ; or, Jerry ne sait pas de quel complot en particulier ils parlent, et la question va être de savoir lequel. Jerry parvient bientôt à leur échapper. Poursuivi par différentes branches des services secrets, il va essayer de convaincre Alice qu'un complot se trame.
Jack Ryan, un jeune analyste de la CIA sous couverture chargé de traquer les sources de financement du terrorisme, découvre un complot russe, mené par l'industriel Viktor Cherevin, dont le but est de détruire l'économie américaine en profitant d'une attaque terroriste d'envergure.
Après les attentats du 11 septembre 2001, la CIA traque pendant près de dix années Oussama ben Laden, chef du réseau jihadiste Al-Qaïda, avant qu'une équipe des SEAL (principale force spéciale de la marine de guerre des États-Unis) parvienne à l'éliminer, le 2 mai 2011, vers 1 h du matin (heure locale), à Abbottabad (Pakistan), dans le cadre de l'opération Neptune's Spear (« Trident de Neptune »).
À la suite de la prise d'otages de Munich organisée par Septembre noir, le gouvernement israélien décide d'exécuter plusieurs responsables palestiniens liés à cet attentat.
Trois agents du MI6 sont assassinés dans des circonstances mystérieuses en 24 heures alors qu'ils enquêtaient sur le Dr. Kananga, le dictateur d'une petite île caribéenne, San Monique. M envoie alors James Bond enquêter à New York, où Kananga est en visite à l'ONU. Dès qu'il arrive, son chauffeur est tué et Bond échappe de peu à un accident. Le tueur mène Bond vers Mr. Big, un gangster qui possède la chaîne de restaurants Fillet of Soul. Bond est capturé, il rencontre Solitaire, une splendide cartomancienne qui a le don de voir le futur (ce sont ses visions qui ont permis à Kananga de trouver et d'éliminer les agents britanniques). Bond est sur le point d'être tué, mais est sauvé in extremis par Felix Leiter.