Les frères Smuntz, à la mort de leur père héritent d’une fabrique de ficelle, d’une vieille maison qui tombe en ruine… ainsi que de divers objets sans grande utilité. Par un curieux concours de circonstances, c’est le moment où la petite amie de Lars (le premier des frères) décide de le mettre dehors, lui reprochant son manque d’ambition. Ensuite, son frère, Ernie, perd le restaurant haut de gamme qu’il tenait à cause d’un cafard trouvé dans l’assiette de homard du maire qui décède d’une crise cardiaque (le cafard provient en fait d’une boîte de vieux cigares cubains faisant partie de l’héritage). C’est donc par la force des choses que les deux frères emménagent dans la vieille bâtisse. Par hasard, ils découvrent que cette maison est en fait la dernière construction d’un architecte célèbre et qu’elle vaut une véritable fortune ; ils décident donc de la rénover pour la vendre. Le problème, c’est que la maison est déjà occupée… par une souris incroyablement rusée et tenace, qui ne se laissera pas jeter dehors si facilement.
Pour pouvoir offrir à sa fiancée Minnie un voyage à Hawaï, Mickey accepte de participer comme cobaye à une expérience scientifique menée par le docteur Frankenollie. Mais avant d'entrer dans le laboratoire de ce docteur aux manœuvres douteuses, il ignore encore que l'expérience en question n'est autre qu'un « transfert de cerveau » : ainsi, le cerveau de Mickey se retrouve dans le corps de Julius, une créature monstrueuse et gigantesque (qui a les traits de Pat Hibulaire), tandis que le cerveau de Julius va prendre le contrôle du corps de Mickey. À la suite de l'expérience, Julius, qui a désormais les traits de Mickey, voit une photographie de Minnie et s'entiche de cette dernière ; il s'échappe du laboratoire, avec l'intention de la retrouver. Mickey essaye d'empêcher Julius de faire du mal à sa fiancée mais, en raison de leur nouvelle apparence physique, Minnie fuit Mickey dans un premier temps, puis comprend sa méprise.
Au Japon, au XVII siècle. Quatre samouraïs poursuivent le prince Kenshin qui s'est révolté contre son père. Arrêté et emprisonné, Kenshin saisit un sceptre. De nos jours, à New York, la journaliste April O'Neil, est venu offrir à ses amis Leonardo, Donatello, Raphael, Michelangelo et Splinter le même sceptre qu'elle a trouvé chez un antiquaire. Alors qu'elle en lit l'inscription, elle disparaît et Kenshin apparaît à sa place. Les quatre tortues Ninja reviennent au XVII siècle pour délivrer April et aider la princesse Mitsu à résister à l'invasion des troupes du roi Norinaga. Elles seront aidées par un jeune pirate, Whit Whitley, l'ancêtre de Casey Jones…
Phil Connors, un présentateur météo, travaille au sein de la station de télévision régionale (fictive) WPBH-TV9, basée à Pittsburgh. Méprisant ses auditeurs, imbu de lui-même, Phil est très orgueilleux et accable ses collaborateurs de sarcasmes, ce qui fait qu’il est unanimement détesté par ses collègues de travail.
Tom et Jerry passent leur temps à se faire des farces et se tendre des pièges. Mais lorsqu’ils se retrouvent abandonnés par le hasard des choses, c’est ensemble qu’ils devront faire face aux dures lois de la rue.
Après avoir émigré aux États-Unis, la famille Souriskewitz vit dans un tout petit appartement de New York. À la suite d'une attaque des chats, ils sont obligés de s'enfuir... C'est alors qu'ils croisent la route d'une étrange souris habillée en cow-boy qui vend des billets de train pour l'Ouest... Intrigués, les Souriskewitz s'embarquent et, au terme du voyage, descendent à Green River où bien d'autres péripéties les attendent.
Shredder, toujours vivant, s'empare du fluide radioactif qui transforma jadis les quatre tortues en mutants humanoïdes. Il désire créer de nouvelles créatures féroces qui mettront la ville à feu et à sang. Raphael, Leonardo, Michelangelo et Donatello vont tenter de l'en empêcher avec l'aide de leur amie journaliste April O'Neil, du professeur Perry et de Keno, un jeune livreur de pizza amateur d'arts martiaux.
En Australie, un jeune garçon, Cody, découvre où se trouve le nid d'une aigle d'Australie géante avant de se faire capturer par un braconnier, McLeach. Ce dernier kidnappe l'enfant pour lui faire avouer où se trouve le nid de l'aigle qu'il espère capturer et revendre.
Un clan de voleurs silencieux sévit au cœur de New York. En pleine enquête sur ces mystérieux méfaits, la journaliste April O'Neil est sauvée d'une agression par Raphael, l'une des quatre tortues humanoïdes vivant dans les égouts avec Splinter, un rat expert en arts martiaux. Avec l'aide d'April et de Casey Jones, un justicier auto-proclamé aux méthodes douteuses, les tortues Ninja devront affronter le clan d'Oroku Saki alias Shredder, un vieil ennemi de leur maître...
Dans la petite ville de Gate Falls, près de Castle Rock, le propriétaire d'une vieille usine de textile située à côté du cimetière décide d'engager quelques ouvriers pour nettoyer le sous-sol, encombré d'un bric-à-brac et envahi par les rats. Mais l'un des travailleurs, effrayé par quelque chose, trébuche et périt broyé dans une machine. John Hall, nouveau venu dans la ville, est engagé pour remplacer le défunt. Il travaille avec l'équipe de nuit et fait la connaissance d'un singulier dératiseur, Tucker Cleveland, vétéran de la guerre du Viêt Nam.
L'action se passe à Los Angeles, en 1947 ; dans un univers où les Toons (personnages de dessins animés) ne sont pas de simples dessins mais des personnes réelles extravagantes. Ils habitent à Toonville, une zone adjacente à Hollywood, et se déplacent régulièrement chez les humains pour tourner des dessins animés. Roger Rabbit est un lapin acteur et héros de dessins animés des Maroon Cartoons. R. K. Maroon, propriétaire des studios Maroon Cartoons, demande au détective privé Eddie Valiant d'enquêter sur une liaison possible qu'entretiendraient Jessica Rabbit, la femme de Roger Rabbit et Marvin Acme, inventeur délirant et directeur de l'ACME. Dans le passé, Valiant et son frère Teddy formaient une équipe de détectives réputée spécialisée dans les affaires de Toons. Mais depuis l'assassinat de son frère par un Toon, Valiant s'est retiré et a sombré dans l'alcool. D'abord réticent pour s'occuper d'une affaire avec un Toon, Valiant finit par accepter face à l'insistance de Maroon.
Le film s'ouvre sur le survol d'une grande forêt. Des oiseaux s'enfuient, effrayés par un bûcheron qui coupe un arbre à la tronçonneuse. Un écureuil volant se rue dans l'une des cavités creusées dans le tronc, qui se trouve être le nid où vient de mettre bas sa compagne. Le père transporte ses enfants un par un sur un autre arbre, mais l'un d'eux lui échappe et disparaît en contrebas. N'ayant pas le temps de se laisser aller à son désespoir, il continue de mettre sa progéniture en sûreté.
Une nuit de l'année 1897, alors que l'inventeur Mr Flaversham célèbre l'anniversaire de sa fille Olivia, une horrible créature proche de la chauve-souris interrompt la fête et kidnappe l'inventeur. Terrorisée, Olivia part chercher de l'aide auprès du célèbre détective Basil. Elle rencontre sur le chemin de Baker Street le Docteur David Q. Dawson, médecin militaire de retour d'Afghanistan. Après avoir entendu son récit, Basil ne semble pas très intéressé jusqu'au moment où il comprend que l'auteur de l'enlèvement ne peut être que Fidget, la chauve-souris, stupide mais fidèle serviteur, du professeur Ratigan. Ce dernier est un rat cruel et démoniaque, régnant sur les bas quartiers de Londres et qui n'a pour but que de renverser la Reine des Souris au Palais de Buckingham. Basil décide alors de mener l'enquête contre son ennemi de toujours pour sauver Mr Flaversham.