Après avoir rongé son frein pendant 16 ans en Sicile, où son père, roi de tous les crimes organisés aux USA, à été exilé, Mimi retourne à Los Angeles, bien à reprendre le contrôle des proxénètes et des bookmakers.
Giulia, la fille d'un marchand de vins, est aimée de Tony Cafarelli, un membre de la Camorra. Giulia demande à son fiancé de la protéger, mais quand Tony tue celui-ci, elle s'enfuit terrifiée. À Naples, elle est adoptée par La Farge, un poète français, qui lui donne une éducation et la fait travailler pour devenir actrice. Le soir de ses débuts, elle rencontre le duc de Chaumont, et ils tombent profondément amoureux l'un de l'autre. Tony, toutefois, finit par retrouver sa trace à Naples, tue La Farge et se bat avec Chaumont. Pour protéger son fiancé, Giulia jure qu'elle aime Tony et repart chez elle, où elle découvre Chaumont qui l'y a précédée. Tony meurt des blessures que lui a infligées Chaumont pendant leur lutte, laissant le jeune couple en paix.
Depuis sa maison de retraite, Frank Sheeran se remémore sa vie. Vétéran de la Seconde Guerre mondiale, « The Irishman » officie à Philadelphie comme chauffeur de camion dans les années 1950. Accusé de vol, il est défendu par l'avocat Bill Bufalino. Ce dernier lui présente son cousin, Russell Bufalino. Frank se lie rapidement avec Russell et se rapproche peu à peu de la mafia italienne locale. Il devient un homme à tout faire et un tueur à gages efficace. Russell lui présente alors l'un des hommes les plus puissants des États-Unis, Jimmy Hoffa, président du puissant syndicat International Brotherhood of Teamsters.
Plusieurs gangsters qui étaient escortés par des agents du FBI vers le pénitencier sont libérés par des complices. Plusieurs agents fédéraux et policiers locaux sont tués. Melvin Purvis met sur pieds une équipe spéciale chargée de retrouver les responsables du carnage.
Frank White (Christopher Walken), un parrain du trafic de la drogue, sort de la prison de Sing Sing dans une limousine après y avoir passé cinq ans pour trafic de drogue. Emilio El Zapa, un trafiquant colombien, est abattu dans une cabine téléphonique. Un des tueurs laisse sur le cadavre le journal du jour avec en premier titre l'annonce de la libération de Frank.
Yong-gu (Shim Hyung-rae) is the illegitimate child of the infamous mafia boss Don Carini (Harvey Keitel), who operates out of New York. Carini shocks everyone by stating that he wants Yong-gu to take over the operation, something that seems to be a poor choice when the man in question shows himself to be a poor candidate to be a mafia don.
L'agent Joe Devine a la délicate mission d'élaborer un plan diabolique pour piéger le célèbre chef mafieux John Gotti. Il se fait passer pour un producteur de Hollywood et trouve le parfait pigeon qui va l'aider à mener à bien son complot : Steven Schatz, un jeune scénariste qui ferait tout pour diriger son premier long métrage. Schatz mord à l'hameçon, mais Devine s'est bien gardé de lui dire que le film ne se fera jamais...Tout se déroule à la perfection... jusqu'à ce que Devine et ses collègues commencent à apprécier leur nouvelle vie de producteurs à Hollywood.
Azusa vit dans l’entourage de Hikokuro, le parrain des Renjos, une famille de Yakuza. Ce dernier lui a apporté protection et réconfort, lorsqu’Azusa, sans repère familial, était livré à lui même. Un jour, Hikokuro est assassiné par un tueur à gages qui officie pour une famille rivale, les Sougens. Son fidèle disciple jure alors de venger sa mort…
Don Antonio Barracano est une figure respectée et crainte du rione Sanità de Naples, où il est connu comme « le maire ». Il s'occupe de régler les litiges et d'administrer la justice selon ses propres critères, à travers des méthodes parfois brutales.
Un ancien spetsnaz, Nick Cherenko voit sa famille tué par la Mafia russe. Il croit abattre tous les assassins. Plus tard, vivant comme mécanicien aux États-Unis, il découvre que le Parrain est encore en vie...
Emprisonné dans un camp de prisonniers au Japon lors de la Seconde Guerre mondiale, un soldat américain, Nick Poppa Lowell, est libéré à la fin de la guerre grâce à son compagnon de cellule japonais et yakusa. Lowell décide de rester au pays du Soleil Levant pour y apprendre la culture yakusa, dont divers rituels avant de devenir l'un des rares étrangers à intégrer ce syndicat du crime.