Sherlock Holmes est réveillé d'un long "sommeil" à notre époque lors d'un tremblement de terre. Il est aidé dans sa guérison par Amy Winslow, qui vit à Baker Street, mais à San Francisco. Holmes va se retrouver aux prises avec les descendants du professeur Moriarty, mais il va être aidé par les "irréguliers de Baker Street".
Londres, 1900. Alors qu'il va enfin être pendu, le professeur Moriarty, cerveau du crime et ennemi juré de Sherlock Holmes, parvient à s'enfuir. Il reprend aussitôt ses activités criminelles en volant un code secret utilisé par l'armée anglaise pour chiffrer ses communications militaires, code qu'il essaie de revendre au plus offrant, une fois la clé en sa possession. Moriarty enlève donc le créateur du code, le seul à en avoir la clé. Malheureusement pour Moriarty, il s'agit de Mycroft Holmes, frère aîné de Sherlock et éminence grise des services secrets...
L'histoire débute sur une parodie de la nouvelle La Ligue des rouquins d'Arthur Conan Doyle. Les références aux nouvelles de Sherlock Holmes sont abondantes. Dr John Watson a rendu Sherlock Holmes célèbre par ses récits et pour rendre la chose encore plus crédible a engagé un cabotin alcoolique de belle prestance pour l'incarner, partageant avec lui l'appartement du 221B Baker Street. Mais le véritable génial enquêteur, c'est lui, Watson, guidant pas à pas le faux Holmes qui commet bévue sur bévue, plus préoccupé de whisky, de jeu et de jolies femmes que d'apprendre son rôle. Seuls Mrs Hudson et les gamins des rues connaissent la supercherie. Voilà qu'Holmes est chargé de résoudre une affaire mettant en cause la couronne : la fabrication de fausse monnaie. À sa tête : Moriarty. Watson, sur le point de mettre la main sur les malfrats, tombe dans la Tamise et semble s'y noyer. Le faux Holmes est désespéré et reprend les recherches à son compte, non sans difficultés, avec l'aide de Mrs Hudson et d'un gamin. Ô joie, Watson est vivant, Moriarty porté disparu, ses complices sont arrêtés, Watson attendri et Holmes, fier et sobre, rentrent chez eux, en vrais amis.
Le célèbre détective Sherlock Holmes et son fidèle Dr Watson sont appelés pour résoudre une effroyable malédiction qui poursuit la malheureuse famille des Baskerville, décimée par un monstrueux chien, sorti tout droit de l'enfer, depuis que Sir Hugo, un ancêtre, tua une paysanne. Mais l'héritier actuel, qui arrive d'Amérique, ne croit pas en ces fariboles.
Dans la séquence d'introduction, un ancien agent du FBI, Carter Morstan, reçoit une visite inattendue d'un certain Small. Dans la bagarre qui s'ensuit, un coup de feu part. Un corps est enroulé dans un tapis et quelqu'un met le feu au tapis.
Une nuit de l'année 1897, alors que l'inventeur Mr Flaversham célèbre l'anniversaire de sa fille Olivia, une horrible créature proche de la chauve-souris interrompt la fête et kidnappe l'inventeur. Terrorisée, Olivia part chercher de l'aide auprès du célèbre détective Basil. Elle rencontre sur le chemin de Baker Street le Docteur David Q. Dawson, médecin militaire de retour d'Afghanistan. Après avoir entendu son récit, Basil ne semble pas très intéressé jusqu'au moment où il comprend que l'auteur de l'enlèvement ne peut être que Fidget, la chauve-souris, stupide mais fidèle serviteur, du professeur Ratigan. Ce dernier est un rat cruel et démoniaque, régnant sur les bas quartiers de Londres et qui n'a pour but que de renverser la Reine des Souris au Palais de Buckingham. Basil décide alors de mener l'enquête contre son ennemi de toujours pour sauver Mr Flaversham.
À Londres en 1870, le jeune John Watson fait son entrée dans sa nouvelle école, Brompton Academy. Il y rencontre un adolescent à l'esprit de déduction très développé : un certain Sherlock Holmes. Ils se lient d'amitié et Holmes lui présente son mentor, le professeur Waxflatter, un enseignant à la retraite devenu inventeur qui habite toujours dans l'école. Il lui présente également la nièce de celui-ci, Elizabeth, dont il est amoureux.
Le Major Sholto a jadis pris possession du trésor caché par un Rajah, avec la complicité d'un de ses hommes et les informations données par Jonathan Small, un détenu. Mais il est rentré en Angleterre avec tout le butin.