À la suite des événements de Captain America : Civil War (2016) et avant ceux de Avengers: Infinity War (2018), Natasha Romanoff se retrouve seule et contrainte à affronter son passé.
Les Mutants sont les plus dangereux, pour eux-mêmes comme pour les autres, lorsqu’ils découvrent leurs pouvoirs. Détenus dans une division secrète contre leur volonté, cinq nouveaux mutants doivent apprivoiser leurs dons et assumer les erreurs graves de leur passé. Traqués par une puissance surnaturelle, leurs peurs les plus terrifiantes vont devenir réalité.
À Paris en 2020, les surhommes sont désormais parfaitement intégrés à la société. Le lieutenant Moreau est chargé d’enquêter sur des incidents provoqués par une mystérieuse substance procurant des super-pouvoirs à ceux qui n’en avaient pas. Il doit faire équipe avec Cécile Schaltzmann, nouvelle recrue tout juste débarquée de la brigade financière. Les deux policiers vont pouvoir compter sur l’aide de Monté Carlo et Callista, deux anciens justiciers, pour stopper le trafic de cette substance. Mais l'enquête va cependant se compliquer lorsque le passé de Moreau ressurgit.
Raymond « Ray » Garrison, alias Bloodshot, est un ancien soldat. Suite à l'injection de nanites dans son sang, il est doté de pouvoirs comme la régénération et la métamorphose. Alors que sa mémoire a été effacée à plusieurs reprises, Bloodshot finit par découvrir qui il est vraiment. Il décide alors de se venger de ceux qui lui ont fait subir cette expérience.
En 1975, Jean Grey provoque un accident de voiture qui tue sa mère et blesse son père. Terrorisée et orpheline, la fillette est recueillie par le Professeur Xavier, qui lui présente son Institut.
Durant l'Âge sombre, la Reine de Sang Vivian Nimue est vaincue par le Roi Arthur grâce à Excalibur. Le corps de Nimue est dispersé et chaque membre caché en des lieux différents.
David Dunn, l'homme « incassable », se lance à la poursuite de « La Bête », la personnalité surhumaine de Kevin Wendell Crumb. Elijah Price, le « Bonhomme qui casse », en hôpital psychiatrique depuis dix-neuf ans après avoir commis des attentats pour révéler les pouvoirs de Dunn, attend cet affrontement depuis sa cellule. Cependant, le docteur Ellie Staple veut les réunir pour les libérer de ce qu'elle considère comme un délire et les convaincre que leurs capacités surhumaines ne sont qu'une illusion.
Dans les années 1990, Carol Danvers devient l'une des héroïnes les plus puissantes qui aient jamais existé, lorsque la Terre est atteinte par un conflit galactique entre deux races extraterrestres, les Kree et les Skrulls.
Le jeune Billy Batson se voit doter de pouvoirs par un sorcier nommé Shazam. En disant le mot « SHAZAM », dont chaque lettre lui confère les capacités et pouvoirs de plusieurs héros et figures mythologiques (la sagesse de Salomon, la force d'Hercule, l'endurance d'Atlas, la puissance de Zeus, le courage d'Achille et la vitesse de Mercure), il devient le super-héros capable de protéger Fawcett City.
Après avoir vécu des années à Paris, Clotaire Sangala revient sur ses terres natales en Afrique. Élevé par un vieil homme chinois expert en arts martiaux, il croit qu'il a été trouvé enfant dans une poubelle. Cet homme égoïste et séducteur, adepte de la vie facile et sans ambition, ignore qui sont ses glorieux parents. Clotaire va pourtant devenir le premier super-héros africain, « Black Snake », protecteur du peuple face au terrible dictateur Ezéchias.