Andrew Beckett est un brillant avocat. Il est homosexuel. Son début de carrière dans le cabinet de Charles Wheeler et associés, un des plus grands cabinets d'avocats de Philadelphie (Pennsylvanie), est prometteur. Il est adulé par son milieu, et rien ne semble pouvoir ralentir son ascension. Mais un jour, il est licencié pour faute professionnelle. Convaincu qu'il a été chassé parce qu'il a le sida, Andrew décide d'attaquer le cabinet pour licenciement abusif. Aucun avocat ne souhaitant se saisir du dossier, il se résigne à assurer sa propre défense. Jusqu'au jour où Joe Miller, avocat noir et initialement homophobe qui, dans un premier temps, avait refusé de défendre Andrew, décide finalement de prendre le dossier en main.
The Hours raconte une journée cruciale des vies respectives de trois femmes de différentes époques, dont les destins sont interconnectés par le roman de Virginia Woolf, Mrs Dalloway.
En 1985, à Dallas, Ron Woodroof, un cowboy violent, macho et homophobe, adepte du rodéo, de l'alcool, de la cocaïne et du sexe, est diagnostiqué séropositif au VIH, et apprend qu'il ne lui reste plus que trente jours à vivre, fatalité qu'il nie et rejette d'abord violemment. Mais alors qu'il croyait le sida réservé aux homosexuels, il comprend à la lecture de documents spécialisés que ses rapports non protégés avec des toxicomanes ont été la cause de sa maladie. Face à l'inefficacité et à la dangerosité de l'AZT, seul médicament antirétroviral autorisé sur le sol américain à cette époque, il se lance dans la contrebande de médicaments de remplacement qui ne sont pas autorisés par la FDA, l'agence américaine qui s'occupe des médicaments. Il s'associe rapidement avec Rayon (ou Raymond), une séropositive transgenre, avec qui il étend son entreprise.
Installé dans un quartier délabré à l'Est de New York, un groupe de bohémiens s'acharnent pour survivre et réussir à payer leur loyer. Mesurant leur vie en sentiments amoureux, ces artistes crevant de faim cherchent le succès et l'intégration tout en affrontant les obstacles de cette vie misérable, que sont la pauvreté, la maladie et le sida...
Enfant, Bobby Morrow perd successivement son frère en 1967, sa mère en 1973 et son père en 1974. Il est recueilli par la famille de son camarade de classe Jonathan Glover. Bobby et Jonathan entretiennent des relations intimes, puis Jonathan part à l'université de New York tandis que Bobby reste chez les parents de Jonathan dans la banlieue de Cleveland et il devient boulanger. Lorsque les parents de Jonathan partent pour Phoenix en 1982, Bobby rejoint Jonathan qui vit dans l'East Village avec Claire. Claire aime Jonathan et veut un enfant, Jonathan est homosexuel et passe son temps dehors. Finalement Claire tombe amoureuse de Bobby qui est autant attiré par Jonathan que par Claire. À la mort de Ned, le père de Jonathan, le trio se retrouve pour l'enterrement à Phoenix et Claire annonce qu'elle est enceinte. Sur le chemin du retour, elle achète une maison perdue dans la nature à Woodstock où ils s'installent tous les trois. Tandis que Claire élève sa fille Rebecca, Bobby et Jonathan ouvrent un café. Jonathan est atteint de la maladie de Kaposi, Claire vit mal l'intimité de Bobby et Jonathan. Finalement elle quitte la maison au bout du monde avec sa fille pour visiter sa mère à Philadelphie. Bobby et Jonathan comprennent qu'elle ne reviendra pas.
1986. Jean a 30 ans, il est chef opérateur, reconnu, doué, curieux de tout. Mais il est séropositif et sait qu'il sera un jour exclu de cette vie qu'il traque avec avidité à travers sa caméra. Dans l'immense harem de Jean, il y a Samy, mi-frère, mi-amant, dont il n'accepte pas la dérive vers l'extrême droite fasciste.
Nick Stark, brillant architecte homosexuel atteint du sida depuis quelques années, décide de se suicider, ne pouvant continuer à vivre avec cette maladie. Il décide alors de faire une grande fête et invite tous ses amis et sa famille. Durant cet anniversaire, plusieurs réconciliations et surprises auront lieu.
Jeanne papillonne de garçon en garçon, dans l'attente du grand amour. Un jour, elle s'assied dans le métro en face d'Olivier, et c'est le coup de foudre réciproque. Après quelque temps, il lui révèle sa séropositivité.
Dans les années 1980, le virus du sida fait rage. Ned Weeks, un écrivain-activiste, décide de se battre et de fonder un groupe d'aide luttant contre cette maladie.
Félix, jeune Dieppois dont la mère normande est morte récemment, profite de son chômage récent pour partir en auto-stop à la recherche de son père maghrébin qui habite à Marseille et qui a quitté la mère du jeune homme avant sa naissance. Félix habite en couple avec Daniel, professeur de lycée, et lui donne rendez-vous cinq jours plus tard à Marseille. Félix part avec un petit sac de voyage et un cerf-volant, ainsi que des médicaments pour soigner sa séropositivité. La première étape du jeune homme est à Rouen où il est témoin d'un meurtre. Il est agressé par un des deux meurtriers, parvient à se réfugier dans un café, où il raconte ce qui s'est passé, mais n'ose pas faire une déclaration à la police. Il reprend la route. Au travers d'un voyage optimiste qui constitue un vrai road movie, Félix, toujours de bonne humeur et confiant en l'avenir, rencontre plusieurs personnages qui auraient pu être chacun son petit frère, sa grand-mère, son cousin ou sa sœur.
15 octobre 1978. Louis, un cadre d'une quarantaine d'années qui mène une vie bourgeoise, réalise qu'il ne peut plus continuer à vivre avec son épouse Sybèle. Il n'a pas d'autre femme, pas de liaison : il ne supporte tout simplement plus la vie qu'il mène. Un an plus tard, la rupture est consommée. Louis fait ensuite la connaissance de deux marginaux, dont il se met à partager la vie aventureuse. Plus tard, par l'entremise de ses nouveaux amis, Louis rencontre un homosexuel nommé Frantz : il succombe à ses avances, et en tombe follement amoureux. Au fil du temps qui passe, Louis assume de mieux en mieux sa nouvelle sexualité. Mais déjà, les années 1980 sont là, et le sida, dont les homosexuels sont les premières victimes, fait des ravages.
Michael Pierson est un jeune avocat homosexuel. Quand il apprend qu'il a le SIDA, il va devoir faire face à la réaction de son petit ami Peter mais surtout de ses parents à qui il n'avait jamais révélé son homosexualité. Alors que sa mère se montre compréhensive, sa sœur enceinte refuse de le voir par peur d'être contaminé et son père est tiraillé entre son amour pour son fils et son homophobie. Michael lui-même est en proie au doute : après voir vu son ami Victor mourir à l’hôpital, il se demande s'il a une chance de survivre et si le combat en vaut la peine.