En 1947, Sherlock Holmes, âgé de 93 ans, vit une paisible retraite dans le Sussex, en compagnie de sa gouvernante, M Munro, et du fils de cette dernière, Roger, avec qui il partage sa passion pour l'apiculture. Toutefois, une affaire remontant à trente-cinq ans ne cesse de le hanter. Mais il a perdu de son légendaire pouvoir de déduction et Watson n'est plus là pour l'aider. Le célèbre détective va cependant devoir mener à bien l'une des enquêtes les plus importantes de sa carrière.
Des meurtres semblables à ceux attribués à Jack l'Éventreur sont commis à Madrid. Holmes (Gary Piquer), qui est sujet à des rêves prémonitoires au cours desquels il entrevoit la survenue de ces meurtres, décide de se rentre à Madrid pour enquêter sur l'affaire en compagnie du Docteur Watson (José Luis García Pérez) marié depuis peu à Mary Morstan (Leticia Dolera).
Partout dans le monde, la presse s'enflamme : en Inde un magnat du coton est ruiné par un scandale, en Chine un trafiquant d'opium est mort apparemment d'une overdose, des attentats se sont produits à Strasbourg, à Vienne et, aux États-Unis, un baron de l'acier vient de mourir… Tout cela n'est que, aux yeux du célèbre Sherlock Holmes, le commencement d'une histoire de grande envergure liée à son plus grand ennemi : James Moriarty, le plus dangereux cerveau criminel du monde occidental.
Un voleur dérobe des bijoux aux environs de Scotland Yard, et laisse des indices impliquant Red, une jolie chanteuse. Tom et Jerry assistent Sherlock Holmes afin de démasquer le vrai coupable…
C'est le Blitz à Londres en 1940. Un docteur John Watson âgé et malade raconte à son infirmière l'histoire de son enquête la plus complexe avec Sherlock Holmes, qu'ils ont tous les deux juré de ne jamais raconter au public ni adapter dans une des fameuses histoires de Watson.
Après être enfin venu à bout du tueur et occulte « magicien » Lord Blackwood, le légendaire détective Sherlock Holmes et son assistant le Dr Watson peuvent clore un autre cas brillamment résolu. Mais quand Blackwood revient mystérieusement d'entre les morts et reprend ses sombres activités, Holmes doit repartir sur ses traces.
Les Irréguliers de Baker Street enquêtent sur la disparition mystérieuse de deux membres de leur bande, alors que Sherlock Holmes est lui-même accusé de meurtre et est assigné à résidence. En unissant leurs qualités à celle de Holmes, ils arriveront non seulement à retrouver leurs amis et à disculper Holmes, mais ils permettront aussi d'empêcher un audacieux cambriolage.
1892 dans le quartier de Whitechapel. Les moines et les nonnes de St. Justinien viennent en aide aux déshérités depuis des années. Peu avant Noël, un des moines est trouvé mort dans l'église de l'abbaye, apparemment mordu par un vampire. Frère Marstoke demande l'aide de Sherlock Holmes...
Sherlock Holmes poursuit deux hommes dans la nuit de Londres pour finir par en éliminer un premier et tirer sur le second dont le corps disparaît dans la Tamise. La police l'arrête mais le relâche une fois qu'il a expliqué qu'il vient d'éliminer le professeur Moriarty, l'homme le plus recherché par la police. Cela fait la gloire de Holmes et lui attire de nombreuses conquêtes féminines.
Rio de Janeiro, 1886. L'actrice Sarah Bernhardt joue au Théâtre Municipal de la ville, captivant le public local fasciné par la culture française. La ville est à ses pieds, et même l'empereur Dom Pedro II vient de payer ses respects. Il confie un secret pour elle: la disparition d'un précieux violon Stradivarius présenté par lui à la charmante veuve baronne Maria Luiza. L'actrice suggère qu'il embaucher son ami, le légendaire détective britannique Sherlock Holmes, pour résoudre le cas. Sous la chaleur du soleil tropical, la vie de Holmes et Watson sont changées à jamais, car ils se retrouvent genoux dans un méli-mélo culturel qui comprend tout le prix de touristes norme brésilienne.
Sherlock Holmes enquête sur une affaire de chantage, mêlant le prince héritier de Bohême, une princesse scandinave et une talentueuse chanteuse d'opéra...
Mary Morstan reçoit une perle de toute beauté chaque année de la part d'un inconnu. Lors du dernier envoi, cette personne demande à la rencontrer. Elle demande l'aide de Sherlock Holmes et du Docteur Watson. Ils vont se trouver mêlés à une histoire de terrible vengeance…