À Londres, une jeune femme, Vivian Vedder, vérifie que le charpentier a terminé le cercueil pour sa mère récemment décédée, qu'elle doit accompagner en Écosse par le train. Elle embarque, en même temps que Lady Margaret Carstairs (propriétaire du célèbre diamant "Star of Rhodesia"), son fils Ronald, Holmes (qui a été embauché pour protéger le diamant), l'inspecteur Lestrade (qui feint de partir pêcher dans le Nord mais qui est lui aussi chargé de la sécurité du diamant), Watson et son ami le major Duncan-Bleek. Après le départ du train, Holmes et Watson examinent le diamant de 423 carats en compagnie de Lady Margaret et de Ronald.
En l'an 1790, Sir Hugo Baskerville, un aristocrate cruel qui règne sur le Devonshire, est attaqué par un énorme chien alors qu'il vient de poignarder une paysanne sur la lande. De là naît la légende du chien des Baskerville.
Londres, 1888. Sherlock Holmes décide d'enquêter sur plusieurs meurtres de prostituées commis dans le quartier londonien de Whitechapel par un criminel qui se fait surnommer « Jack l'Éventreur ». Son enquête l'entraîne sur plusieurs pistes, des bas-fonds aux quartiers les plus riches.
En 1891, Sherlock Holmes est retrouvé par le docteur Watson dans un état de totale prostration causé par l'usage de la cocaïne. Avec l'aide de Mycroft Holmes, Watson parvient à entraîner Holmes à Vienne afin de lui faire suivre une cure de désintoxication auprès du docteur Sigmund Freud. Après diverses péripéties, tous les trois seront conduits à prendre l'Orient-Express pour sauver une ancienne patiente de Freud qu'un sultan veut emmener en Turquie.
Il s'agit d'une adaptation de la pièce de théâtre éponyme écrite en 1899 par William Gillette. Dans ce film, William Gillette joue lui-même le rôle-titre de l'aventure qu'il a écrite quelques années plus tôt.
Sherlock Holmes et le Docteur Watson découvrent toute une famille morte à table. Holmes découvre rapidement que la lampe est en cause, au moment où la police arrive. Tregennis se fait connaître et révèle qu'il était dans la maison la veille avec sa famille mais qu'il est parti tôt, et que la dispute familiale autour d'une propriété est depuis longtemps oubliée. Holmes annonce à Watson que ses empreintes de pied contredisent son alibi, mais le lendemain Tregennis est retrouvé mort de la même manière que le reste de sa famille.
Sherlock Holmes est atteint d'une maladie tropicale alors qu'il enquête sur le meurtre de Victor Savage, et qu'il soupçonne Culverton Smith. Il refuse les soins que veut lui fournir le Docteur Watson et lui demande de faire venir Smith, un expert des maladies asiatiques. Smith arrive à Baker Street au chevet d'Holmes et admet qu'il est responsable de la maladie d'Holmes, en avouant qu'il a envoyé sous la menace une boîte contenant des agents contagieux. Smith admet aussi le meurtre de Savage. Après cette confession, Holmes tient Smith en joue, mais ce dernier lui révèle qu'il n'est pas Smith mais son serviteur. Finalement, Holmes aura le dernier mot quand le vrai Smith sera arrêté près de Baker Street.
The film begins in a Chinese opium den, where a woman is forced to dance. The customers begin to dance along and play musical instruments.In their inebriation, they begin a fight and one of them pulls out a gun, proceeding to kill almost everyone.The police are called in. Herlock Sholmes (a parody of Sherlock Holmes) is called to solve a murder mystery at a bar.
Kathleen Adair, une amie du Docteur Watson, lui demande conseil à propos de son frère Ronald, un jeune diplomate. Lorsque Ronald part pour la France avec des documents diplomatiques, le professeur Moriarty réussit à le kidnapper et le fait chanter pour qu'il transporte des l'argent volé dans la valise diplomatique. Sherlock Holmes découvre l'endroit où Ronald est retenu mais Moriarty arrive à s'échapper. Lorsque Ronald est assassiné parce qu'il veut se confesser à ses supérieurs, Holmes se doute que Moriarty avait un but plus important…
Sa sœur étant morte dans des circonstances étranges, ses dernières paroles étant à propos d'un "ruban moucheté" (speckled band). Une jeune femme fait appel à Sherlock Holmes, car elle craint pour sa propre vie.
Sherlock Holmes est confronté à son ennemi juré, le professeur Moriarty, dans une affaire de vengeance qui cache les activités d'une société secrète américaine.