Un groupe de filles décide d'aller nager près de ruines sous-marines au large des côtes brésiliennes. Elles vont vite se rendre compte qu'elles ne sont pas seules sous l'eau...
Jonas Taylor est un ancien capitaine de la Marine et un plongeur spécialisé dans les eaux profondes. Il est recruté pour plonger dans l'océan Pacifique, pour sauver une équipe de scientifiques coincée dans l'épave d'un submersible attaqué et endommagé par un requin préhistorique de vingt mètres de long, connu sous le nom de Mégalodon. Engagé par un océanographe chinois, Taylor devra surmonter ses peurs et affronter une deuxième fois le prédateur qu'il a auparavant rencontré lors d'une expédition pour sauver des hommes et des femmes piégés dans les profondeurs de l'océan.
Le docteur Klaus Van Etten fait des expériences sur des requins-bouledogues sans le consentement des experts maritimes qui ne sont pas du même avis et quand ils s'échappent, évidemment c'est la panique !
À l’issue de Sharknado 5: Global Swarming (2017), la tornade de requins avait dévasté la Terre et saccagé le patrimoine de l'humanité, de la Muraille de Chine aux Pyramides d'Égypte. Humanité dont il ne restait d’ailleurs plus grand monde. Fin Shepard (Ian Ziering), se retrouvait seul, errant dans un décor de fin du monde.
Deux sœurs en vacances au Mexique sont prises au piège dans une cage d’observation de requins, au fond de l’océan. Elles n’ont que quelques heures pour remonter à la surface.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, un navire de la Marine américaine est coulé par un sous-marin japonais, laissant 900 membres d'équipage échoués dans les eaux infestées de requins.
Partie surfer sur une plage déserte, Nancy se retrouve coincée sur un rocher à quelques mètres du rivage. Un grand requin blanc rôde dans les parages...
L'histoire se déroule cinq ans après les événements de Sharknado 3. La tempête porteuse de requins tueurs est de retour et la cible des squales est à présent Las Vegas. Après avoir ravagé la ville, le Sharknado se déplace et frappe plusieurs états du centre des États-Unis, sans façade maritime, qui n'ont pas l'habitude des cyclones se formant au-dessus de la mer, mais plutôt des tornades continentales. En se déplaçant et frappant diverses installations (barrage Hoover, champ de pétrole, transformateur électrique, centrale nucléaire), la tornade change de nature en se chargeant de matières de plus en plus dangereuses : poussières, pierres, pétrole, feu, électricité à haute tension, et même radioactivité. Toute la famille Shepard, enfin réunie, va devoir unir ses forces pour en venir à bout.
Invité à Londres par le gouvernement britannique pour participer à une conférence de l'OTAN comme spécialiste en combat contre les requins, Fin est entraîné par Nova à explorer un temple souterrain situé sous Stonehenge. Des peintures rupestres leur apprennent que l'humanité a déjà été confrontée aux Sharknado à la préhistoire, mais les humains ont conçu un artefact (en forme d'aileron dorsal de requin) pour contrôler ces tornades. En s'en emparant, Fin et Nova déclenchent involontairement un Sharkado mondial qui frappe successivement les plus grandes villes du monde : Londres, Rio de Janeiro, Rome, Tokyo... Leur fils Gil ayant été aspiré par la tornade à Londres, Fin et sa femme April la poursuivent à travers le monde, pour tenter de sauver leur fils et empêcher la fin du monde.
Fin et April passent leurs vacances d'été en Floride. Pas de chance ! Cet État, habituellement ensoleillé, est détrempé par la pluie. Mais il y a pire : un Sharknado s'annonce. C'est toute la côte Est, d'Orlando à Washington, qui cette fois-ci sert de garde-manger aux requins volants. Fin et April vont devoir, une fois de plus, sortir le grand jeu.
Le Sharktopus est de retour sur ses meurtres contre l'humanité dans la ville. Entre-temps, une scientifique crée un hybride mi-loup mi-orque, le Whalewolf, qui va aussi commettre des meurtres dans la ville. Il y aura une lutte sans merci entre les deux hybrides.
Un mégalodon réapparait du fond des mers au large des côtes égyptiennes. Pour contrer cette nouvelle menace, le gouvernement américain met au point un projet top-secret : un requin mécanique gigantesque doté des mêmes caractéristiques que le mégalodon. Un couple de scientifiques pilote ce sous-marin ultra sophistiqué et affronte le mégalodon.
Pour une bande d'amis, c'est le « Spring Break » à la montagne ! Snowboard, alcool et sexe au programme pour ces jeunes bien décidés à en profiter. Mais, libérée par une explosion déclenchée pour éviter les risques d'avalanche, une menace terrible surgit : un requin immense, venu des temps préhistoriques et affamé multiplie les attaques contre le groupe.
Lorsque Fin et April se rendent à New York pour la promotion de leur livre qui raconte ce qui s'est passé à Los Angeles (des tornades contenant des requins s'abattant sur la ville), un dérèglement climatique touche la ville, amenant à la formation de tornades et par la même occasion, à l'arrivée des requins. Fin et April savent justement ce qu'il convient de faire dans cette situation.