Inspiré de la mythologie égyptienne, le film raconte comment la survie de l’humanité repose sur les épaules d'un jeune héros mortel du nom de Bek (Brenton Thwaites) qui entreprend une périlleuse aventure pour sauver le monde et la fille qu’il aime. Pour ce faire, il doit demander de l’aide au puissant dieu Horus (Nikolaj Coster-Waldau) afin de contrer Seth (Gerard Butler), le dieu de la perturbation qui a usurpé le trône d’Égypte, plongeant le royaume dans le chaos.
L'histoire se situe en 2095, dans un New York futuriste et sinistré, peuplé d'humains normaux, d'humains génétiquement modifiés et de mutants. La ville subit le joug d'une dictature et, telle Metropolis, est divisée en trois zones stratifiées.
En 1921, sur le site de Thèbes, des archéologues du British Museum découvrent un sarcophage contenant la momie d'Imhotep, prêtre de l'ancienne Égypte embaumé vivant pour être tombé amoureux de la princesse Ank-Souh-Namun, en dépit de l'interdit. Ramené à la vie par accident, Imhotep s'enfuit en emportant le parchemin de Thot, qui permet de ressusciter les morts.
En 1290 av. J.-C., le Grand Prêtre Imhotep a une liaison amoureuse avec Anck-Su-Namun, la favorite du Pharaon Séthi Ier. Et lors d'une rencontre entre les deux amants, ils sont surpris par le Pharaon qu'ils assassinent. Puis arrivent les gardes du roi : Anck-Su-Namun se suicide et le grand prêtre Imhotep s'enfuit pour pouvoir la faire revenir d'entre les morts. Imhotep vole son cadavre et l'emmène à Hamunaptra, la Cité des Morts, où il commence un rituel de résurrection. Capturé par les soldats du Pharaon avant la fin de la cérémonie, il est condamné au Om-Daï : malédiction qui consiste à être enfermé vivant dans un sarcophage pendant que des scarabées le dévorent vivant.
Le film se déroule en Égypte antique, au temps de la XVIIIe dynastie, et met en scène le voyage initiatique de la jeune Akhesa (de son nom complet Ânkhésenpaaton), ravissante princesse de 14 ans. Lorsque son aventure commence, l’impétueuse jeune fille se rebelle contre son père, le pharaon Akhenaton, scandalisée que ce dernier épouse la sœur aînée d'Akhesa, Mérytaton, alors que leur mère est toujours en vie. Refusant de vivre confinée dans l’enceinte du palais royal elle veut découvrir pourquoi sa mère, la reine Néfertiti, est partie s’exiler sur l’île d’Eléphantine.
En 3067 avant Jésus-Christ, Mathayus, le roi Scorpion, tente en vain de prendre la Cité de Thèbes avec sa gigantesque armée. Les survivants errent dans le désert et meurent les uns après les autres. Alors que Mathayus sent sa fin proche, il fait un pacte avec le dieu Anubis, qui fonde instantanément l'Oasis d'Ahm Shere pour le sauver. Il reçoit alors le commandement de la terrible armée d'Anubis avec laquelle il terrasse ses ennemis. Sur le point de se rendre Maître de Thèbes, Mathayus se fait voler son âme par Anubis afin de le servir pour l'éternité.
Le docteur Daniel Jackson est rejeté par la communauté des autres égyptologues en raison de ses théories controversées sur la fonction des pyramides d'Égypte qui seraient des lieux d'atterrissage de vaisseaux spatiaux. Cependant, à la sortie d'une conférence, il est recruté par Catherine Langford pour travailler sur un projet secret de l’armée américaine.