À une époque où les monstres parcourent la Terre, et alors que l’humanité lutte pour son avenir, Godzilla et King Kong, les deux forces les plus puissantes de la nature, entrent en collision dans une bataille spectaculaire inédite. Alors que Monarch se lance dans une mission périlleuse en terrain inconnu, et qu’il découvre des indices sur les origines des Titans, un complot humain menace d’éradiquer ces créatures – qu’elles soient bonnes ou mauvaises – de la surface de la planète.
L'agence crypto-zoologique Monarch déploie de nombreux moyens pour combattre des créatures de tailles divines, appelées Titans. Ces derniers réapparaissent petit à petit des entrailles de la terre. La paléobiologiste Emma Russell, travaillant pour Monarch, a été traumatisée par la mort de son fils Andrew en 2014. Elle a mis au point l'Orca, jadis imaginé avec son ex-mari Mark, une machine qui permet de capter et reproduire les signaux émis par les Titans. Son invention attire des convoitises. Emma entraine avec elle sa fille Madison. Son père, Mark va tout faire pour retrouver sa fille, tout en tentant de survivre dans un monde envahi de monstres. Godzilla va ainsi devoir compter sur une alliée, le papillon géant Mothra pour affronter les 2 menaces que représentent le ptérosaure super-rapide Rodan, ainsi que son pire ennemi, le dragon à trois têtes King Ghidorah, qui est l'Alpha des Titans. Ces anciennes super-espèces veulent toutes la suprématie et mettent en danger la survie de l'humanité. Alors qu'un combat apocalyptique se prépare, Godzilla, seul prétendant au titre capable de rivaliser avec l'Alpha, aidé des humains, devra s'imposer et ainsi affirmer sa place en tant que roi des monstres.
En Chine, un groupe de scientifiques découvre la momie d'un empereur chinois datant de 200 avant J.C. dans une tombe se trouvant dans un labyrinthe d'une caverne truffée de pièges mortels. Mais leur découverte libère accidentellement une horde d'araignées mangeuses d'hommes. Pour atteindre la sortie, ils vont devoir lutter contre ses arachnides sanguinaires.
Dix ans après la fermeture de la brèche, le monde se reconstruit et vit désormais en paix sans les Kaijûs. Jake, fils du célèbre Marshall Stacker Pentecost (mort en héros), vit de vols et de troc tout en fuyant le passé familial. Il va faire la connaissance de la jeune Amara Namani, qui a fabriqué son propre Jaeger (les robots géants qui ont permis d'affronter les monstres). Ils sont tous deux arrêtés pour vol de matériel de Jaeger et construction illégale de Jaeger, et afin d'éviter la prison, sont obligés d'accepter d'être embarqués sur une base militaire en Chine où Jake retrouve son ancien copilote de jaeger, Nate Lambert, afin de former les nouvelles recrues pilotes, qu'Amara rejoint. Sur place, tout le monde est en effervescence car les Jaegers sont sur le point d'être rendus obsolètes par le vote d'un programme de drones produits par Shao Corporation et développés par Liwen Shao et le Dr Newton Geiszler. Jake retrouve par ailleurs sa demi-sœur, Mako Mori, devenue Secrétaire Générale du Pan Pacific Defense Corps. Mais alors que le sommet pour le vote est sur le point de commencer à Sydney (QG du PPDC), un Jaeger illégal débarque et attaque la ville, tuant Mako Mori.
Gloria décide de quitter New York après que son petit ami l'ai chassée de chez lui. En effet, Gloria a un profond problème d'alcool et laisse sa vie dériver paresseusement. En regardant des reportages télé sur un reptile géant qui terrorise et détruit Séoul, elle découvre que c'est elle qui incarne ce monstre en déambulant dans un parc de son enfance à une heure bien précise. Pour empêcher d'autres catastrophes elle devra mettre de l'ordre dans sa vie et comprendre pourquoi elle en est arrivée là.
En 1944, alors que la guerre du Pacifique fait rage, deux pilotes s'écrasent sur une île inconnue. L'un est Américain, l'autre est Japonais. Alors qu'ils s'affrontent sur place, ils sont brusquement interrompus par une gigantesque créature.
La société agro-alimentaire Mirando Corporation a mis au point une race de cochons génétiquement modifiés géants, ressemblant à des hippopotames et se comportant comme des chiens. Lucy Mirando (Tilda Swinton) qui dirige l’entreprise, s'étend surtout, lors d'une conférence de presse, sur les 26 premiers spécimens qui seront élevés dans la nature selon les traditions locales des différentes régions du monde où ils seront envoyés. Et dans dix ans, annonce-t-elle, une élection du plus beau cochon sera organisée.
Pendant le règne de la dynastie Song, de nombreux mystères entourent la Grande Muraille de Chine. Et elle est la seule protection contre une dangereuse menace…
Une créature géante se manifeste dans la baie de Tokyo, avant de faire surface et de terroriser la ville. Le cabinet ministériel se réunit d'urgence, mais le Premier Ministre est incapable de prendre une décision. Les radiations mesurées sur le passage de la créature démontrent qu'elle est le triste produit d'une contamination. Plus tard, elle évolue et revient sous une forme encore plus monstrueuse, réduisant Tokyo en poussière. Devant l'ampleur de la menace, les États-Unis décident d'utiliser l'arme nucléaire sur le Japon si ce dernier échoue à éradiquer la menace, réveillant le spectre des bombardements d'Hiroshima et de Nagasaki. Une équipe de chercheurs se regroupe alors en marge des décisions du Cabinet pour déterminer comment éliminer le monstre, surnommé "Godzilla". La France et l'Allemagne finiront par s'en mêler à leur tours.
Dans un laboratoire du Maine travaillant sur la mise au point d'un sérum, des anacondas , une femelle géante et deux mâles, s'échappent en laissant les grilles du parc ouvertes permettant le passage des crocodiles du Lac Noir vers le Lac Clair, lieu de villégiature où un groupe de jeunes filles se retrouvent pour leur examen d'entrée dans un club de sororité universitaire.
Le Sharktopus est de retour sur ses meurtres contre l'humanité dans la ville. Entre-temps, une scientifique crée un hybride mi-loup mi-orque, le Whalewolf, qui va aussi commettre des meurtres dans la ville. Il y aura une lutte sans merci entre les deux hybrides.
Ayant lieu en Afrique du Sud, Burt Gummer (Michael Gross) revient pour combattre les Graboides et Ass Blasters, assisté par Travis Welker (Jamie Kennedy).