Giovanni, un jeune homme, est contraint de poursuivre la tradition familiale consistant à apporter un gâteau à son oncle mafieux, Angelo, le jour de l'anniversaire de la mort de son père. L'année des dix ans après l'événement, l'existence de Giovanni va être bouleversé lorsqu'il devient témoin d'un meurtre.
À la fin des années 1930, Al Capone est libéré sous caution après huit ans de prison pour fraude fiscale. Atteint de neurosyphilis, le gangster est très mal en point, physiquement et mentalement, malgré sa quarantaine passée. Il sombre en pleine démence, également hanté par son passé.
Depuis sa maison de retraite, Frank Sheeran se remémore sa vie. Vétéran de la Seconde Guerre mondiale, « The Irishman » officie à Philadelphie comme chauffeur de camion dans les années 1950. Accusé de vol, il est défendu par l'avocat Bill Bufalino. Ce dernier lui présente son cousin, Russell Bufalino. Frank se lie rapidement avec Russell et se rapproche peu à peu de la mafia italienne locale. Il devient un homme à tout faire et un tueur à gages efficace. Russell lui présente alors l'un des hommes les plus puissants des États-Unis, Jimmy Hoffa, président du puissant syndicat International Brotherhood of Teamsters.
Peppino Lo Cicero, ex-tueur à gages de la Camorra est fier de son fils qui gravit les échelons du crime organisé. Mais quand celui-ci est froidement tué dans un guet-apens, il reprend du service accompagné de son ami Toto le boucher. Leur quête de vérité va déclencher une spirale de vengeances et de trahisons dans les clans mafieux du Naples des années 70.
En 2017, à l'occasion du vingt-cinquième anniversaire des attentats de Capaci et de via D'Amelio, où la mafia sicilienne a assassiné les juges antimafia Giovanni Falcone et Paolo Borsellino, le réalisateur Franco Maresco se demande ce qui reste en Italie et plus particulièrement en Sicile de leurs idéaux et luttes, en se penchant sur les relations de la population avec la Mafia au travers d'un documentaire « anthropologique » à la fois comique et sombre, sa marque de fabrique.
Don Antonio Barracano est une figure respectée et crainte du rione Sanità de Naples, où il est connu comme « le maire ». Il s'occupe de régler les litiges et d'administrer la justice selon ses propres critères, à travers des méthodes parfois brutales.
Au début des années 1980, une guerre interne fait rage au sein de Cosa nostra. Menacé, Tommaso Buscetta, membre important de la mafia palermitaine, se réfugie sous un faux nom au Brésil, pays dont sa femme est originaire, mais il est arrêté par la police brésilienne, puis extradé en Italie. Sa famille (notamment deux de ses fils) et ses alliés continuant d'être décimés par le clan des Corléonais, il décide de collaborer avec la justice, représentée par le juge Giovanni Falcone. En brisant l'omertà, il devient un traître, mais sauve sa vie, se venge et permet au juge Falcone auquel il fait de nombreuses révélations sur l'organisation et les crimes de Cosa nostra de lutter contre elle. Cette coopération aboutit quelques années plus tard au Maxi-Procès de Palerme qui voit la condamnation de plusieurs centaines de mafieux.
Au milieu des années 1980, John Gotti devient le parrain de la famille Gambino, l'une des cinq familles de la mafia italo-américaine de New York. Son fils John Junior assiste à sa montée et à sa chute.
Une attaque suicide tue 15 personnes dans un supermarché de Kansas City. L'enquête conclut que les kamikazes ont été aidés par des passeurs de clandestins à la frontière américano-mexicaine, une région aux mains des trafiquants de drogues. En mission à Djibouti et en Somalie, Matt Graver est à nouveau envoyé dans cette région, pour une mission orchestrée dans l'ombre par la CIA. Matt fait une nouvelle fois appel à Alejandro Gillick, le sicaire avec lequel il a lutté contre le cartel de Juárez. Sous les ordres non officiels du Secrétaire à la Défense, Matt doit créer une guerre entre les cartels pour que ces derniers s'autodétruisent. Après avoir assassiné un avocat du gang des Matamoros à Mexico, Gillick et Matt kidnappent Isabela, la fille du chef de cartel Carlos Reyes, lors d'une opération sous fausse bannière. Toutefois, les choses ne se passent pas comme prévu et Gillick se retrouve rapidement seul à devoir lutter pour sa survie et celle d'Isabela, abandonnés par le gouvernement américain et traqués par les cartels mexicains.
Emprisonné dans un camp de prisonniers au Japon lors de la Seconde Guerre mondiale, un soldat américain, Nick Poppa Lowell, est libéré à la fin de la guerre grâce à son compagnon de cellule japonais et yakusa. Lowell décide de rester au pays du Soleil Levant pour y apprendre la culture yakusa, dont divers rituels avant de devenir l'un des rares étrangers à intégrer ce syndicat du crime.
À Boston, en 1926, malgré la Prohibition l'alcool coule à flots dans les speakeasies. Joe, le plus jeune fils du commissaire adjoint Thomas Coughlin d'origine irlandaise, et qui revient de la guerre, est déterminé, après les horreurs qu'il a vécues au front, à ne plus recevoir d'ordres de personne et à se faire une place au sein de la pègre. Il tombe dans la criminalité et braque le bar clandestin du caïd irlandais de la ville de Boston, Albert White. Pire encore, il séduit la maîtresse de ce dernier : Emma Gould. La vengeance de White ne se fait pas attendre. Joe échappe de peu à son exécution par les sbires du caïd, mais il est emprisonné pour son dernier casse qui a mal tourné. Derrière les barreaux, il réfléchit à sa situation et à son avenir. A sa sortie il passe un pacte avec le vieil ennemi et concurrent de White, le parrain italien Maso Pescatore, qui lui confie un secteur en Floride proche de Tampa, non loin de Miami, où White, que Joe poursuit de sa vengeance, est installé. En travaillant avec les trafiquants cubains, Esteban Suarez et sa sœur Graziela, sa "carrière" va prendre son envol dans la contrebande d'un grand cru de rhum .
Homme d'affaires respecté et père de famille épanoui, Jacob Harlon a une vie parfaite jusqu'au jour où il provoque la mort de son ami Tom dans un accident de voiture. Jugé responsable de son décès, il est envoyé dans une prison de haute sécurité où il devient un gangster violent et impitoyable, surnommé Money. Lorsqu'il sort de prison, en plus d'être surveillé par la police, ses anciens codétenus lui proposent de commettre un dernier crime...