Le film est consacré à la carrière de l'auteur de bande dessinée Robert Crumb. S'interrogeant particulièrement sur le moteur de la carrière du pape de la bande dessinée underground, il permet de mieux comprendre les grandes thématiques développées par Crumb tout au long de son œuvre.
Des comics books aux diverses incarnations animées ou de chair et d'os, la fabuleuse histoire d'une icône emblématique de la culturelle américaine, appartenant au monde imaginaire de l’Univers DC: Superman...
Riggan Thomson est un acteur à la gloire passée, plus connu pour avoir interprété le super-héros Birdman dans une trilogie de films. Le rôle l'habite encore, Thomson se prenant parfois à croire qu'il peut voler ou déplacer des objets par la pensée, tout en entendant les sarcasmes du personnage de Birdman. Riggan a cependant un projet pour relancer sa carrière : une nouvelle adaptation sur Broadway de la nouvelle Parlez-moi d'amour de Raymond Carver.
Le film revient sur la carrière d'Hergé, mais surtout sur l'homme qu'il était, en mettant en image de nombreux extraits des bandes son originales des entretiens avec Numa Sadoul. La mise en scène, volontairement sobre, est accompagné de diverses images d'archives et d'entretiens avec des spécialistes et amis d'Hergé. Les divers entretiens avec des critiques suivent tous la même scénographie : ils se déplace dans une salle entièrement pavée de planches, s'arrêtent, les commentent, jusqu'à ce que la caméra aille se placer au-dessus d'eux, révélant les preneurs de sons, chef opérateurs, etc.
American Splendor retrace la véritable histoire du scénariste de comics Harvey Pekar. Au début du film, celui-ci mène une existence plutôt morose entre son travail de documentaliste, quelques conversations sur tout et rien avec ses collègues et quelques connaissances, et sa passion pour le jazz, qu'il assouvit en recherchant des pièces rares dans les garage sales (équivalent américain des vide-greniers) ou les magasins d'occasion. C'est ainsi qu'il fait la connaissance du célèbre dessinateur de bande dessinée Robert Crumb, alors inconnu, qui est lui aussi collectionneur. Plusieurs années plus tard, alors que Crumb est devenu célèbre, Harvey lui soumet les story-boards d'un projet de bande dessinée basée sur sa vie, lui proposant d'en assurer le dessin. Crumb accepte, et contre toute attente, cette série intitulée American Splendor relatant une vie simple, banale, obtient un grand succès. Harvey Pekar acquiert ainsi une certaine célébrité aux États-Unis, dont les conséquences sur sa vie quotidienne sont présentées dans le film. En particulier, American Splendor lui permet de rencontrer sa future femme Joyce Brabner, qui écrit elle aussi des comics, et avec qui il va réaliser d'autres histoires autobiographiques, également intégrées en partie dans le film (notamment Our Cancer Year).
Les aventures d'Hergé, ou comment Georges Rémi a créé Les Aventures de Tintin. Des interviews, des images d'archives et des clips d'animation racontent l'histoire de Tintin, qui est l'histoire du XXe siècle.
Ivan veut profiter de son voyage de noces à Rome pour présenter sa jeune épouse Wanda à sa famille et obtenir une audience du Pape. Wanda préfère partir à la rencontre de son idole, le Cheik blanc, héros de romans-photos dont elle suit assidûment les aventures. Elle découvre qu’il n’est qu’un héros de pacotille, lâche et vulgaire. Ne sachant où elle est, Ivan est désespéré et tente de dissimuler sa disparition à sa famille.
Holden McNeil a créé avec son ami Banky Edwards le comic Bluntman and Chronic sur deux super-héros inspirés de Jay et Silent Bob. Holden tombe amoureux d'Alyssa Jones, qui se dit lesbienne. Ils deviennent alors très bons amis, sauf que Holden ne le supporte pas et voudrait plus. Il lui avoue alors sa flamme. Bien que surprise, elle répond favorablement à ses avances. Puis, Holden découvre que le passé sexuel de sa petite amie est très rempli, notamment d'expériences avec plusieurs hommes. Il ne le supporte pas non plus et rompt la relation.
Le psychologue et écrivain américain William Moulton Marston est notamment l'inventeur du détecteur de mensonge. Au début des années 1940, il s'inspire de sa femme Elizabeth et de leur amante Olive pour imaginer la super-héroïne Wonder Woman, apparue pour la première fois dans la revue All Star Comics.
Après avoir développé un cancer en phase terminale, un garçon de 15 ans nommé Donald (interprété par Thomas Brodie-Sangster) tombe petit à petit dans un monde dirigé par son alter ego qui prend les traits d'un personnage de comics à qui il donne la vie en le dessinant. Désespéré par la mort qui le guette, Donald veut à tout prix se sentir vivre une dernière fois avant de mourir, et commence à voir un psychiatre, le Docteur Adrian King (interprété par Andy Serkis).
Un groupe d'étudiants échafaudent un plan pour se venger de la sœur Assumpa, religieuse unijambiste qui les a sévèrement punis après avoir découvert une bande dessinée obscène.
John Callahan , devenu tétraplégique à l'âge de vingt-et-un ans à cause de son alcoolisme, trouve dans le dessin une forme de thérapie avant de devenir un célèbre dessinateur de bandes dessinées.
Jim Crocker, un play-boy américain, est un caricaturiste londonien connu sous le nom de "Piccadilly Jim", dont les confidents sont son père, un acteur shakespearien au chômage permanent, et Bayliss, son valet impeccable. Quand James Crocker rapporte à son fils qu'il est tombé amoureux et qu'il veut épouser Eugenia Willis, tout semble aller bien, sauf que la sœur d'Eugenia, Nesta, et son mari Herbert Pett, le "Roi du chiffon" aux États-Unis, n'approuvent pas James, qu'ils croient être un chasseur de dot. Pour apaiser leurs craintes, James leur a dit que Jim est un artiste de renommée mondiale. Ce soir-là, alors qu'il est en ville, Jim rencontre Ann Chester et s'éprend immédiatement d'elle, mais parce qu'elle est escortée par Lord Freddie Priory, elle ne révèle ni son nom ni son adresse. Il se souvient ensuite qu'il devait rencontrer la sœur et le beau-frère d'Eugenia. Il se présente ivre, s'aliénant Nesta, qui pense que les caricatures de Jim ne sont pas socialement acceptables. Bien qu'Eugenia et James soient inquiets, Jim leur assure que tout ira bien, mais il reçoit bientôt un avis de licenciement de la part de son rédacteur en chef pour non respect des délais impartis. Les Pett emmènent ensuite Eugenia sur le continent. Pendant que James s'inquiète pour Eugenia, Jim essaie en vain de retrouver Ann. Tandis qu'un Jim déprimé esquisse paresseusement quelques caricatures de la famille Pett, Bayliss suggère qu'elles sont hilarantes et Jim décide de transformer les singeries de la famille en bande dessinée. Intitulée "From Rags to Riches", mettant en vedette la "Richwitch Family", elle devient le succès de Londres, de sorte que lorsque les Pett retournent en Angleterre, ils sont accueillis avec des cris de rire par les fans qui les reconnaissent comme les prototypes Richwitch. Les Pett sont encore plus furieux contre Jim, et Ann, qui s'avère être la nièce des Pett, jure de se venger si elle rencontre "Piccadilly Jim". Lorsque James montre à Jim la photo de la famille dans le journal, il reconnaît Ann et va la voir, mais ne révèle pas son identité. Après un après-midi avec elle, il décide de la suivre, elle et les Pett, aux États-Unis, se faisant passer pour le fils de Bayliss, et décide de rendre ses personnages plus sympathiques. En conséquence, les Américains qui lisent la bande dessinée adorent la famille "Richwitch" et les Pett se délectent de l'attention qu'ils reçoivent. Ann apprend vite la véritable identité de Jim et elle est furieuse. Lorsque Jim se rend chez les Pett pour voir Ann, qui refuse d'accepter ses cadeaux quotidiens, les Pett sont ravis de le voir et de dire qu'Eugenia est maintenant fiancée à un comte danois nommé Olav Osrio (qui en fait est James avec une barbe) et Ann est fiancée à Freddy. Parce que Bayliss a soupçonné que Freddy est un faux aristocrate, Jim essaie de le discréditer, mais lors d'un dîner chez les Pett, le plan de Jim se retourne contre lui. Quand il promet de "démasquer" l'imposteur, le comte se lève et avoue qu'il est vraiment James, et Freddy se révèle être un vrai lord. Finalement, constatant que tout s'est mal passé pour lui et Ann, Jim décide de partir après avoir offert d'accorder une généreuse dot à Eugenia et à son père. Sur le bateau qui le ramène en Angleterre, Jim retrouve d'Ann, qui a décidé qu'elle aurait plus de plaisir à être sa femme que celle de Freddy.