Des gamins des rues, avec à leur tête Joe Kirby, tentent de mettre fin aux agissements d'un escroc qui réussit à pirater les bandes dessinées d'un journal pour transmettre des messages codés à une bande de gangsters. Une bagarre mémorable, à laquelle tous les gosses du quartier prennent part, permettra d'arrêter le faussaire et ses acolytes.
Jeannie Laird, artiste de music-hall célèbre, belle et pétillante, vient d'acheter sa première maison. Lors de la pendaison de crémaillère, la gaieté des invités est perturbée par ce qui se passe chez le voisin d'à côté, Bill Carter, un dessinateur de bandes dessinées, veuf et père d'un garçon de dix ans, Joe. Bill et Jeannie vont bientôt tomber amoureux, au grand mécontentement de Joe, qui se sent délaissé par son père...
American Splendor retrace la véritable histoire du scénariste de comics Harvey Pekar. Au début du film, celui-ci mène une existence plutôt morose entre son travail de documentaliste, quelques conversations sur tout et rien avec ses collègues et quelques connaissances, et sa passion pour le jazz, qu'il assouvit en recherchant des pièces rares dans les garage sales (équivalent américain des vide-greniers) ou les magasins d'occasion. C'est ainsi qu'il fait la connaissance du célèbre dessinateur de bande dessinée Robert Crumb, alors inconnu, qui est lui aussi collectionneur. Plusieurs années plus tard, alors que Crumb est devenu célèbre, Harvey lui soumet les story-boards d'un projet de bande dessinée basée sur sa vie, lui proposant d'en assurer le dessin. Crumb accepte, et contre toute attente, cette série intitulée American Splendor relatant une vie simple, banale, obtient un grand succès. Harvey Pekar acquiert ainsi une certaine célébrité aux États-Unis, dont les conséquences sur sa vie quotidienne sont présentées dans le film. En particulier, American Splendor lui permet de rencontrer sa future femme Joyce Brabner, qui écrit elle aussi des comics, et avec qui il va réaliser d'autres histoires autobiographiques, également intégrées en partie dans le film (notamment Our Cancer Year).
Rick Todd, un artiste de seconde zone, vit avec un colocataire gaffeur, Eugène Fullstack. Ce dernier fait des rêves délirants sur les aventures d'un super-héros nommé « Vincent-le-Vautour » : Rick note les idées d'Eugène, qui parle en dormant, et s'en inspire pour créer une bande dessinée qui lui permet de trouver enfin le succès. Les deux compères font bientôt la connaissance de deux résidentes colocataires de leur immeuble, Abby Parker et Bessie Sparrowbush. Abby s'avère être aussi auteur de BD et, de surcroît, des préférées d'Eugène, celles de « Madame Chauve-souris ». Abby s'inspire de sa fofolle copine Bessie pour écrire ses histoires…
Riggan Thomson est un acteur à la gloire passée, plus connu pour avoir interprété le super-héros Birdman dans une trilogie de films. Le rôle l'habite encore, Thomson se prenant parfois à croire qu'il peut voler ou déplacer des objets par la pensée, tout en entendant les sarcasmes du personnage de Birdman. Riggan a cependant un projet pour relancer sa carrière : une nouvelle adaptation sur Broadway de la nouvelle Parlez-moi d'amour de Raymond Carver.
Stanley Ford (Jack Lemmon) est un auteur de bande dessinée à succès qui raconte chaque jour les aventures de Bash Brannigan, agent secret. Célibataire endurci, il vit avec son majordome Charles Firbank (Terry-Thomas) une vie réglée et immuable. Un jour, sous l'emprise de l'alcool, il épouse une strip-teaseuse italienne (Virna Lisi) qui ne tarde pas à prendre une grande place dans son existence. Stanley Ford ne rêve alors que de sortir de cette situation. Dans ses bandes dessinées, il fait commettre à Bash Brannigan le meurtre de son épouse. Mrs. Ford a disparu et le public commence à penser que Bash Brannigan est peut-être une bande dessinée autobiographique.
Woody, un dessinateur américain, travaille à Paris où il imagine les aventures du super-héros Condorman, non sans s'assurer auparavant que les exploits de son personnage sont réalistes. Il n'hésite ainsi pas à se jeter du haut de la tour Eiffel avec le costume de Condorman avant de finir son vol dans la Seine.
L'existence de Jack Deebs (Gabriel Byrne), célèbre dessinateur de la BD Cool World, prend un tour inattendu : à la moindre occasion, la réalité se désagrège pour le transporter dans un univers issu de son imagination.
CQ met en scène un jeune assistant-réalisateur qui se rend à Paris, dans les années 1960, pour participer au tournage d'un film de science-fiction, intitulé Dragonfly. Les imprévus se multiplient sur le tournage.
Le film est consacré à la carrière de l'auteur de bande dessinée Robert Crumb. S'interrogeant particulièrement sur le moteur de la carrière du pape de la bande dessinée underground, il permet de mieux comprendre les grandes thématiques développées par Crumb tout au long de son œuvre.
Après avoir développé un cancer en phase terminale, un garçon de 15 ans nommé Donald (interprété par Thomas Brodie-Sangster) tombe petit à petit dans un monde dirigé par son alter ego qui prend les traits d'un personnage de comics à qui il donne la vie en le dessinant. Désespéré par la mort qui le guette, Donald veut à tout prix se sentir vivre une dernière fois avant de mourir, et commence à voir un psychiatre, le Docteur Adrian King (interprété par Andy Serkis).
John Callahan , devenu tétraplégique à l'âge de vingt-et-un ans à cause de son alcoolisme, trouve dans le dessin une forme de thérapie avant de devenir un célèbre dessinateur de bandes dessinées.
Joey Wellman, habitant de Cleveland, auteur d'un comic-strip « syndiqué » un peu oublié, Hepp Cat (il n'est plus publié que dans cinquante journaux, et même pas dans sa ville natale), se rend en France où est organisée une exposition sur le thème de la bande dessinée. Sa réelle motivation est de retrouver sa fille Elsie étudiante depuis deux ans à Paris où elle fuit la culture américaine, qu'elle abhorre, et son père, qui en est un produit typique : étonné que le monde entier ne parle pas anglais, capable de se mettre en colère devant un téléphone à cartes ou devant une énigme telle que la coexistence de pièces et de billets de cent francs.
Bob Neuman, jeune Suisse mythomane, invite chez lui un auteur de bandes dessinées dont il admire l'œuvre, Pierre Meyrand, et son épouse Jacqueline. L'artiste profite de cette rencontre pour imaginer un nouveau personnage totalement inspiré de son hôte, mais ce dernier suit le scénario de la bande dessinée de son invité dans sa propre vie.
Jim Crocker, un play-boy américain, est un caricaturiste londonien connu sous le nom de "Piccadilly Jim", dont les confidents sont son père, un acteur shakespearien au chômage permanent, et Bayliss, son valet impeccable. Quand James Crocker rapporte à son fils qu'il est tombé amoureux et qu'il veut épouser Eugenia Willis, tout semble aller bien, sauf que la sœur d'Eugenia, Nesta, et son mari Herbert Pett, le "Roi du chiffon" aux États-Unis, n'approuvent pas James, qu'ils croient être un chasseur de dot. Pour apaiser leurs craintes, James leur a dit que Jim est un artiste de renommée mondiale. Ce soir-là, alors qu'il est en ville, Jim rencontre Ann Chester et s'éprend immédiatement d'elle, mais parce qu'elle est escortée par Lord Freddie Priory, elle ne révèle ni son nom ni son adresse. Il se souvient ensuite qu'il devait rencontrer la sœur et le beau-frère d'Eugenia. Il se présente ivre, s'aliénant Nesta, qui pense que les caricatures de Jim ne sont pas socialement acceptables. Bien qu'Eugenia et James soient inquiets, Jim leur assure que tout ira bien, mais il reçoit bientôt un avis de licenciement de la part de son rédacteur en chef pour non respect des délais impartis. Les Pett emmènent ensuite Eugenia sur le continent. Pendant que James s'inquiète pour Eugenia, Jim essaie en vain de retrouver Ann. Tandis qu'un Jim déprimé esquisse paresseusement quelques caricatures de la famille Pett, Bayliss suggère qu'elles sont hilarantes et Jim décide de transformer les singeries de la famille en bande dessinée. Intitulée "From Rags to Riches", mettant en vedette la "Richwitch Family", elle devient le succès de Londres, de sorte que lorsque les Pett retournent en Angleterre, ils sont accueillis avec des cris de rire par les fans qui les reconnaissent comme les prototypes Richwitch. Les Pett sont encore plus furieux contre Jim, et Ann, qui s'avère être la nièce des Pett, jure de se venger si elle rencontre "Piccadilly Jim". Lorsque James montre à Jim la photo de la famille dans le journal, il reconnaît Ann et va la voir, mais ne révèle pas son identité. Après un après-midi avec elle, il décide de la suivre, elle et les Pett, aux États-Unis, se faisant passer pour le fils de Bayliss, et décide de rendre ses personnages plus sympathiques. En conséquence, les Américains qui lisent la bande dessinée adorent la famille "Richwitch" et les Pett se délectent de l'attention qu'ils reçoivent. Ann apprend vite la véritable identité de Jim et elle est furieuse. Lorsque Jim se rend chez les Pett pour voir Ann, qui refuse d'accepter ses cadeaux quotidiens, les Pett sont ravis de le voir et de dire qu'Eugenia est maintenant fiancée à un comte danois nommé Olav Osrio (qui en fait est James avec une barbe) et Ann est fiancée à Freddy. Parce que Bayliss a soupçonné que Freddy est un faux aristocrate, Jim essaie de le discréditer, mais lors d'un dîner chez les Pett, le plan de Jim se retourne contre lui. Quand il promet de "démasquer" l'imposteur, le comte se lève et avoue qu'il est vraiment James, et Freddy se révèle être un vrai lord. Finalement, constatant que tout s'est mal passé pour lui et Ann, Jim décide de partir après avoir offert d'accorder une généreuse dot à Eugenia et à son père. Sur le bateau qui le ramène en Angleterre, Jim retrouve d'Ann, qui a décidé qu'elle aurait plus de plaisir à être sa femme que celle de Freddy.