Giovanni, un jeune homme, est contraint de poursuivre la tradition familiale consistant à apporter un gâteau à son oncle mafieux, Angelo, le jour de l'anniversaire de la mort de son père. L'année des dix ans après l'événement, l'existence de Giovanni va être bouleversé lorsqu'il devient témoin d'un meurtre.
À la fin des années 1930, Al Capone est libéré sous caution après huit ans de prison pour fraude fiscale. Atteint de neurosyphilis, le gangster est très mal en point, physiquement et mentalement, malgré sa quarantaine passée. Il sombre en pleine démence, également hanté par son passé.
Un baron de la drogue britannique (Matthew McConaughey) désire se retirer. Il souhaite revendre son « affaire » à des millionnaires américains originaires d'Oklahoma.
Depuis sa maison de retraite, Frank Sheeran se remémore sa vie. Vétéran de la Seconde Guerre mondiale, « The Irishman » officie à Philadelphie comme chauffeur de camion dans les années 1950. Accusé de vol, il est défendu par l'avocat Bill Bufalino. Ce dernier lui présente son cousin, Russell Bufalino. Frank se lie rapidement avec Russell et se rapproche peu à peu de la mafia italienne locale. Il devient un homme à tout faire et un tueur à gages efficace. Russell lui présente alors l'un des hommes les plus puissants des États-Unis, Jimmy Hoffa, président du puissant syndicat International Brotherhood of Teamsters.
Peppino Lo Cicero, ex-tueur à gages de la Camorra est fier de son fils qui gravit les échelons du crime organisé. Mais quand celui-ci est froidement tué dans un guet-apens, il reprend du service accompagné de son ami Toto le boucher. Leur quête de vérité va déclencher une spirale de vengeances et de trahisons dans les clans mafieux du Naples des années 70.
Gloria Fuentes, une maquilleuse faisant carrière à Los Angeles, rend visite à sa meilleure amie Suzu à Tijuana au Mexique pour l'aider à se préparer pour le concours de beauté Miss Baja California. C'est un grand pas pour Gloria qui refusait d'y retourner depuis la mort de ses parents.
À Moscou, un impitoyable et cynique hommes d'affaires, Matvey Levin, prend régulièrement des risques dans le cadre d'importantes acquisitions financières. Pourtant, ce banquier richissime refuse catégoriquement de partager son imposante fortune avec ses nombreux enfants illégitimes au point de placer ses possessions au nom de ses associés, lui évitant dès lors tout risque de demande d'héritage. Lorsqu'il rencontre d'importantes difficultés financières qui peuvent le ruiner, seule sa progéniture, dont un jeune hacker, peut lui venir en aide. Il décide donc d'organiser avec eux le braquage de sa propre banque. Mais pour y parvenir, il doit d'abord regagner leur confiance.
En 2017, à l'occasion du vingt-cinquième anniversaire des attentats de Capaci et de via D'Amelio, où la mafia sicilienne a assassiné les juges antimafia Giovanni Falcone et Paolo Borsellino, le réalisateur Franco Maresco se demande ce qui reste en Italie et plus particulièrement en Sicile de leurs idéaux et luttes, en se penchant sur les relations de la population avec la Mafia au travers d'un documentaire « anthropologique » à la fois comique et sombre, sa marque de fabrique.
Don Antonio Barracano est une figure respectée et crainte du rione Sanità de Naples, où il est connu comme « le maire ». Il s'occupe de régler les litiges et d'administrer la justice selon ses propres critères, à travers des méthodes parfois brutales.
Au début des années 1980, une guerre interne fait rage au sein de Cosa nostra. Menacé, Tommaso Buscetta, membre important de la mafia palermitaine, se réfugie sous un faux nom au Brésil, pays dont sa femme est originaire, mais il est arrêté par la police brésilienne, puis extradé en Italie. Sa famille (notamment deux de ses fils) et ses alliés continuant d'être décimés par le clan des Corléonais, il décide de collaborer avec la justice, représentée par le juge Giovanni Falcone. En brisant l'omertà, il devient un traître, mais sauve sa vie, se venge et permet au juge Falcone auquel il fait de nombreuses révélations sur l'organisation et les crimes de Cosa nostra de lutter contre elle. Cette coopération aboutit quelques années plus tard au Maxi-Procès de Palerme qui voit la condamnation de plusieurs centaines de mafieux.
A sa sortie de prison, Sam tente de se réinsérer mais il est vite rattrapé par le milieu et sombre peu à peu dans un engrenage criminel. A travers les yeux de son fils, il perçoit une lueur d'espoir.
Pour éviter de payer des dettes importantes à la chef de la mafia, Irina, Harriet et Peter Fox fuient l'Angleterre. Ce couple d'escrocs décide de préparer une nouvelle arnaque à Los Angeles.