Dans le futur, l'Homme est parti à la conquête de l'espace, et colonise d'autres planètes. L'humanité vit paisiblement et possède une technologie très avancée. Mais de méchants hommes souhaitent utiliser ces technologies pour devenir immortels. S'opposent alors les membres de l'Empire Tyrannique (qui veulent être immortels) et les gentils humains (qui ne veulent pas devenir immortels). S'ensuit une guerre nucléaire entre les deux camps. Pour se protéger de l'Empire Tyrannique, les gentils humains créent un bouclier autour de la Terre avec la force de volonté de leur cerveau. Les Méchants de l'Empire Tyrannique n'ayant pas de cerveaux, ils ne peuvent passer en travers de ce bouclier et détruire la Terre.
2005 : pour convaincre les Français de l'intérêt de la recherche spatiale et de ses budgets, un concours est organisé : un jeu de grattage avec des millions de tickets à gratter, dont les deux gagnants obtiendront leur billet pour l'espace. Ils doivent partir pour la station orbitale française (laquelle n'existe que pour le film et pas dans la réalité), avec deux spationautes professionnels et un scientifique.
Au début du XXII siècle, la compagnie Buy-N-Large monopolise l'économie de la Terre par un trust concernant les biens et les services. Il est devenu un gouvernement mondial globalisé. La surconsommation effrénée a tôt fait de transformer le monde en un dépotoir gigantesque. La société commandite un exode massif à bord de vaisseaux spatiaux dans une tentative de préserver l'Humanité. Des milliers de machines robotiques dénommées WALL-E (Waste Allocation Load Lifter-Earthclass) ont été fabriquées par la compagnie. Ces engins ont pour unique tache de « nettoyer » la Terre en compactant la myriade de détritus qui parsèment le sol, durant les cinq années que doit durer l'exode. Mais beaucoup d'entre eux se désactivent inexplicablement et sont hors-services, forçant les humains qui n'ont pas d'autres plans de replis à rester dans l'espace.
En 1975, Jean Grey provoque un accident de voiture qui tue sa mère et blesse son père. Terrorisée et orpheline, la fillette est recueillie par le Professeur Xavier, qui lui présente son Institut.