Vincent Van Ghoul demande à Scooby-Doo, Sammy et le reste de l'équipe de boucler une vieille affaire jamais résolue. Des années auparavant, Sammy, Daphné et Scooby avaient capturés douze démons qui avait échappés à un coffre. Ils doivent retrouver le treizième et dernier démon qui est aussi le plus dangereux.
Musicien raté et immature, Dave tombe sous le charme de l'institutrice de son neveu, Miss Caroline. Pour tenter de la séduire, il se porte donc volontaire pour accompagner sa classe lors d'une sortie éducative dans une ferme voisine, construite comme un petit parc d'attractions consacrés aux animaux. Non loin de là, un virus s'échappe d'un camp militaire et l'épidémie fait rapidement des ravages. Face à l'invasion, afin de ne pas effrayer les enfants, Miss Caroline leur présente la menace comme un jeu éducatif. Alors qu'elle démontre son acharnement pour protéger ses jeunes élèves, Dave voit ses plans de séduction s'effondrer et va devoir faire face à ses responsabilités pour l'aider à tuer les morts-vivants qui ont assiégé la ferme.
À l’issue de Sharknado 5: Global Swarming (2017), la tornade de requins avait dévasté la Terre et saccagé le patrimoine de l'humanité, de la Muraille de Chine aux Pyramides d'Égypte. Humanité dont il ne restait d’ailleurs plus grand monde. Fin Shepard (Ian Ziering), se retrouvait seul, errant dans un décor de fin du monde.