La jeune et belle Nomi Malone se rend à Las Vegas dans l'espoir de faire carrière en tant que show girl. Un dénommé Jeff, qui l'a prise en auto-stop, en profite pour lui voler ses affaires et son argent. Nomi rencontre Molly Abrams, une costumière et créatrice de costumes qui la prend comme colocataire. Molly invite Nomi dans les coulisses du spectacle Goddess donné au Casino Stardust où elle travaille. Molly la présente à Cristal Connors, la vedette principale de la revue Topless. Quand Nomi dit à Cristal qu'elle danse au Club Topless Cheetah, Cristal se moque d'elle et lui dit qu'elle ne fait rien d'autre que se prostituer. Nomi étant trop perturbée pour aller travailler ce soir-là, Molly l'emmène danser au Holbank Pinks Club, où son ami James Smith travaille en tant que videur. James demande à Nomi de danser avec lui mais se met à critiquer sa façon de danser, ce qui ne plaît pas à la jeune femme. James finit par se bagarrer avec des gens présents sur la piste de danse et la soirée dégénère. Nomi est arrêtée mais James la fait sortir de prison en payant sa caution.
Avant même l'apparition du générique, le film débute par une scène onirique représentant des danseurs de jitterbug ; une femme (Naomi Watts), d'abord entourée d'un couple âgé, s'avance pour recevoir les applaudissements ; un lit et son occupant endormi sont montrés. Victime d’un accident de voiture, une mystérieuse femme aux cheveux noirs (Laura Harring), amnésique et blessée, erre sur la sinueuse route de Mulholland Drive : elle se dirige vers Los Angeles. Les enquêteurs chargés de mener les recherches sur l'accident indiquent qu'ils suspectent qu'un troisième passager, peut-être une femme, se soit enfui jusqu'à la ville. À l'aube, cette femme se glisse dans l'appartement qu'une femme rousse et plus âgée s'apprêtait à quitter. Dans un Winkie, nom d'une chaîne de restaurant, un homme (interprété par Patrick Fischler) raconte à son ami le cauchemar qu'il a eu dans lequel il y avait un horrible personnage derrière le bâtiment. Quand ils examinent les lieux, le personnage apparaît et l'homme ayant fait le cauchemar s'évanouit d'effroi. Alors que la femme aux cheveux noirs dort, plusieurs appels téléphoniques énigmatiques concernant sa localisation sont passés.
À New-York, une patiente se défenestre, en fin de séance chez le Dr Capa, psychanalyste. En regardant le cadavre dans sa mare de sang, Capa subit un traumatisme le rendant daltonien. Déprimé il se rend chez son richissime ami et collègue de Los Angeles, Bob Moore. Ce dernier lui propose de l'incorporer a un groupe thérapeutique comprenant cinq cas différents et difficiles : Sondra, Casey, Clark, Buck et Richie. Alors que Capa dort dans sa chambre, Moore est sauvagement assassiné. L'enquête est confiée à Martinez, policier peu scrupuleux, qui est persuadé que le coupable se trouve dans ce groupe et propose à Capa de reprendre la direction du groupe afin d'enquêter.
Dans un coin perdu du Canada, deux femmes vivent d'amour tendre dans une petite ferme où elles élèvent des volailles. Jill, la plus fragile, s'occupe des tâches ménagères et de la comptabilité, tandis qu'Ellen prend en charge l'entretien de la propriété, et traque le renard qui vient régulièrement piller le poulailler. Si Jill s'accommode de leurs relations, Ellen reste cependant sexuellement frustrée et recourt à la masturbation. Un soir, Paul Renfield, marin et petit-fils de l'ex-propriétaire décédé, sonne à leur porte croyant trouver son grand-père en vie. N'ayant aucun autre but, Paul leur propose de rester durant ses congés pour s'occuper des lourds travaux. Alors qu'Ellen est irrésistiblement attirée par Paul, Jill ressent de l'aversion. Une nuit, la tension entre les deux femmes engendre leur querelle et Paul les laisse pour aller guetter le renard qu'il tue d'un coup de fusil. Quand arrive la fin de ses congés, Paul retrouve Ellen dans une grange abandonnée où ils font l'amour. Il lui demande de le suivre, mais elle ne peut se résoudre à délaisser Jill pour laquelle elle éprouve toujours une grande tendresse. Paul quitte la ferme et, peu après, écrit à Ellen pour lui demander de l'épouser, proposition qu'elle rejette. Paul réapparaît au moment où les deux femmes s'apprêtent à abattre un vieux chêne. C'est Paul qui s'attelle à la tâche et qui conseille à Jill de s'écarter, mais celle-ci, irritée, ne l'écoute pas et l'arbre la tue en s'abattant sur elle. Ellen et Paul s'en vont après l'inhumation de Jill et la vente de la ferme. De leur histoire triangulaire, secrète et tragique, ne reste que la peau du renard clouée sur la porte de la grange.
Une nuit dans une maison du Rhône-Alpes, le petit Justin, dix ans, est réveillé par des bruits en bas. On a apporté le corps de son père, Ivan, mortellement blessé, et il apprend la nouvelle de son grand-père Victor, sans que la cause de sa mort ne lui soit révélée. Le lendemain, Alex, oncle de Justin et frère cadet d'Ivan, arrive aux funérailles accompagné d'une jeune femme, Juliette. Justin remarque la tension entre les grandes personnes et s'empare du pistolet de son père qu'il cache. L'histoire conduisant à la mort d'Ivan se poursuit ensuite par flash-backs.
Au milieu des années 1940, Alfred Kinsey, docteur en biologie enseignant à l'université d'Indiana, décide de remplir un questionnaire sur la sexualité conçu par ses étudiants. Il se remémore alors son enfance, ses relations difficiles avec son père, pasteur, et aussi celles avec Clara qui deviendra son épouse. Dès lors, délaissant la zoologie, il se consacre à l'étude des habitudes sexuelles masculines des Américains. En 1948, aux Etats-Unis, Alfred Kinsey publie un rapport historique sur les habitudes sexuelles de ses compatriotes. Ce document fait l'effet d'une bombe. Pour la première fois, le comportement sexuel humain fait l'objet d'une étude scientifique. Son travail déchaîna les passions et déclencha des polémiques qui font encore rage aujourd'hui.
Dans le logement étudiant d'un campus universitaire américain, Eddy, un jeune intellectuel calme et posé, doit partager sa chambre avec le bruyant séducteur Stuart. Malgré leurs différences, les deux garçons parviennent à cohabiter sans trop de problèmes. Les choses se compliquent quelque peu quand une jeune fille prénommée Alex est affectée avec eux par erreur à cause de son prénom mixte.
À l'aube de l'âge moderne, Colette raconte l'histoire d'une femme à qui sa voix a longtemps été refusée en faisant des efforts extraordinaires pour la récupérer. Gabrielle Sidonie Colette, une jeune femme d'un village de campagne, épouse un Parisien charismatique et dominant, son aîné de quatorze ans, connu sous le seul nom de «Willy».
Catherine Stewart (Julianne Moore), une gynécologue, a des doutes sur la fidélité de son mari David Stewart (Liam Neeson). Elle décide d’embaucher Chloé Sweeney, une escort-girl (Amanda Seyfried) pour qu’elle séduise son mari afin de vérifier ses suspicions.
Bree (Felicity Huffman), une femme transgenre nommée Stanley Schupak à l'état civil, doit être opérée pour une vaginoplastie; dernière opération de sa transition. Une semaine avant, elle reçoit un coup de téléphone d'un adolescent de 17 ans, Toby Wilkins, qui prétend être son fils et avoir besoin d'aide car il est détenu dans un poste de police de New York.
Le parcours sexuel d'une femme, raconté en huit chapitres successifs par le personnage principal, Joe, qui s'est auto-diagnostiquée comme étant une nymphomane.
C'est l'histoire de trois meilleurs amis de lycée qui se revoient après leur diplôme. La narration est construite autour d'une dynamique entre les trois personnages qui se redéfinissent continuellement les uns par rapport aux autres. Clay et Blair voient leur relation amoureuse contrariée par le devoir de leur amitié avec Julian, un toxicomane, prédestiné à une fin tragique. Ce dernier essaye de revenir à une vie normale et reprend contact avec son père fuyant ses responsabilités.
Holden McNeil a créé avec son ami Banky Edwards le comic Bluntman and Chronic sur deux super-héros inspirés de Jay et Silent Bob. Holden tombe amoureux d'Alyssa Jones, qui se dit lesbienne. Ils deviennent alors très bons amis, sauf que Holden ne le supporte pas et voudrait plus. Il lui avoue alors sa flamme. Bien que surprise, elle répond favorablement à ses avances. Puis, Holden découvre que le passé sexuel de sa petite amie est très rempli, notamment d'expériences avec plusieurs hommes. Il ne le supporte pas non plus et rompt la relation.
Au Camden College dans le New Hampshire, les étudiants vivent surtout en dehors de l'établissemeent. Les fêtes sont nombreuses et la débauche y règne. Sean Bateman a une réputation de tombeur, qui n'est pas usurpée, et est également dealer. De son côté, Paul Denton affiche au grand jour son homosexualité mais peine à se trouver des partenaires. La sublime Lauren Hynden n'abuse pas encore du pouvoir de sa beauté et préserve sa virginité pour Victor Ward, parti en Europe. Tout se complique quand Sean tombe amoureux de Lauren, alors que Paul (ex de Lauren) ne cesse de le harceler sexuellement. De plus, ils sont tous les trois courtisés par d'autres personnes : Sean reçoit des lettres d'amour anonymes, qu'il suppose être de Lauren, Lauren est courtisée sans le savoir par un jeune homme timide, Paul est rattrapé par d'anciennes relations et de jeunes homosexuels, comme Stuart.