En 1998, trois ans après avoir écarté la menace de Skynet, Sarah et John Connor profitent de la vie sur une plage de Livingston, au Guatemala, lorsqu'ils sont soudainement attaqués par un Terminator T-800. Renvoyé dans le temps par Skynet avant son effacement, le Terminator assassine John avant de disparaître.
L'an 2563, 300 ans après que la Terre a connu une catastrophe appelée "l'effondrement" consécutive à une guerre contre Mars. Dans la ville d'Iron City infestée par le crime, le Dr Dyson Ido, médecin spécialisé dans les augmentations biomécaniques, cherche des pièces détachées dans une décharge à ciel ouvert venant de Zalem, dernière cité céleste de la planète, surplombant Iron City, et où chacun rêve d'aller. Ido trouve le corps d'une cyborg en piteux état. Il va alors la ramener dans sa clinique pour la réparer. La jeune cyborg se réveille, réparée mais amnésique. Le docteur Ido la rebaptise Alita (du prénom de sa fille décédée) et lui fait découvrir le monde dans lequel ils survivent. Mais Alita se découvre des réflexes combatifs et une force surhumaine, veut toujours en savoir plus et aller plus loin. Elle fait la connaissance d'Hugo, un jeune revendeur de pièces détachées auquel elle se lie rapidement. Alita va tenter de comprendre qui elle est réellement et d'où elle vient. Elle croise la route du terrible Vector, qui contrôle les matches du sport ultra-populaire de la ville, le Motorball.
À Berlin en 2052, le chaos règne entre immigrants et autochtones dans cette ville où l'Est affronte l'Ouest. Leo Beiler (Alexander Skarsgård), un barman muet, est enlevé alors qu'il affronte les truands de sa ville afin de retrouver une femme disparue qui est sa seule raison de vivre. Durant sa plongée dans les entrailles de la ville, deux étranges chirurgiens américains (Paul Rudd et Justin Theroux) semblent être le seul fil rouge, et Leo ne sait pas s'il peut leur faire confiance.
En 2049, des humanoïdes issus du génie biologique, appelés réplicants, ont été intégrés dans la société pour assurer la survie de l'humanité. K, l'un des plus récents modèles conçus pour obéir, travaille comme blade runner au LAPD. Sa mission consiste surtout à pourchasser et éliminer les anciens modèles délinquants.
Dans un futur proche.
Le Major Mira Killian est unique en son genre. En effet, il y a un an, cette jeune femme a été sauvée d'un terrible accident en transférant son cerveau dans un corps synthétique aux capacités cybernétiques. À la suite de l'opération, elle a tout oublié de son passé. Elle a ensuite rejoint une unité d'élite anti-terroriste, la section 9, pour lutter aux côtés de Batou contre les plus dangereux criminels. Lorsque sévit une menace d'un nouveau genre, capable de pirater et de contrôler les esprits, le Major s'avère être la seule à pouvoir la combattre. Alors qu'elle s'apprête à affronter ce nouvel ennemi, elle découvre qu'on lui a menti ; sa vie n'a pas été sauvée, mais on la lui a volée. Rien ne l'arrêtera pour découvrir son véritable passé, trouver les responsables et les empêcher de recommencer avec d'autres cobayes.
Suite aux révélations qui ont été faites de la part de Ryoji, les S.E.E.S doivent faire un choix très difficile qui semble n'avoir pourtant qu'une seule issue. Le moral est au plus bas, mais Makoto décide de prendre les devants avant que le monde ne disparaisse...
En 2029, John Connor, chef de la résistance humaine, mène la guerre contre les machines dans un monde ravagé à la suite d'une offensive nucléaire lancée par un programme de défense militaire, Skynet, le 29 août 1997. En pleine offensive de Los Angeles, John a des craintes quant à l'avenir, quand des espions TECOM révèlent un nouveau plan de Skynet : il prévoit de l'attaquer sur deux fronts, le passé et l'avenir, afin de changer définitivement l'issue du conflit.
Alors que l'équipe des S.E.E.S doit affronter toujours et encore des Shadows, ils doivent malheureusement faire face à la mort de proches. Cela leur permettant d'être plus fort, les S.E.E.S sont plus déterminés que jamais à en finir avec la Dark Hour. C'est à ce moment là que Makoto fait la rencontre d'un élève plutôt mystérieux du nom Ryoji Mochizuki, un tout nouvel élève transféré dans sa classe.
En 2028, la technologie robotique de l'OmniCorp, conglomérat militaro-industriel, est à la pointe du progrès. Non content de vendre des drones et autres robots militaires, comme le « ED 209 », lors de conflits, la société désire rentrer dans le marché de la sécurité publique mais les dirigeants sont hésitants à vouloir tester cette technologie sur le sol américain pour protéger les citoyens. La loi Dreyfuss interdit l'usage de robots sur le sol des États-Unis.
Entre deux journées, à minuit, une nouvelle heure apparaît, la Dark Hour. Ceux qui ne sont pas enfermés dans des cercueils durant cette heure rencontrent des êtres dangereux appelés Shadows. Certaines personnes possèdent le potentiel de libérer un Persona : un étrange pouvoir permettant de se battre contre les Shadows. Un groupe secret appelé SEES (Specialized Extracurricular Execution Squad, littéralement Escadron Extrascolaire Spécialisé d'exécution) a pour mission de supprimer la Dark Hour.
Makoto Yuki est un jeune lycéen qui retourne vivre à Port Island, ville qu'il a quitté dix ans auparavant. Etant orphelin, il est transféré dans les dortoirs Iwatodai qui appartiennent au lycée Gekkoukan dans le quel il sera dorénavant étudiant. Le soir de son arrivée, il fait la rencontre d'un étrange garçon qui lui demande de signer un contrat. Tout se passe bien durant quelques temps jusqu'au jour où durant la nuit, son dortoir se fait attaquer par des monstres. C'est ainsi qu'il découvre que les seuls élèves du dortoir ont la possibilité d'invoquer leurs Persona, une entité représentant leur inconscient. Il apprendra alors plus tard que sa Persona lui permet de combattre ces monstres appelés Shadow qui n'apparaissent que durant la Dark Hour, une heure située entre 00h00 et 01h00 dans laquelle seules des personnes avec le potentiel d'invoquer leurs Persona peuvent y être actifs, la plupart de la population se transforme alors en cercueil.
2018. Une mission lunaire est envoyée dans l'espace à des fins électoralistes pour aider à la réélection d'une présidente américaine en difficulté et pour trouver des gisements d'hélium 3 sur la face cachée de la Lune, élément nécessaire à une future exploration spatiale. Les deux astronautes tombent sur une patrouille de nazis qui s'y cachent ; l'un est abattu, l'autre, un noir dénommé Washington, est capturé.
À la fin du XXI siècle, la Terre a fait l'objet de plusieurs conflits chimiques qui ont rendu une bonne partie de notre monde inhabitable. Seuls deux grands territoires sont restés sains : les Îles anglaises, ainsi qu'une partie des côtes européennes, connue sous le nom d'Union Fédérale Britannique, puissance économique, et l'Australie, appelée « la Colonie », en état de pauvreté. Doug Quaid, un ouvrier fabriquant des robots de sécurité, en a assez de vivre la même vie, jour après jour. Intéressé par les offres de la société Rekall, qui propose à ses clients l'implant de souvenirs virtuels, il se lance dans l'aventure et décide de se faire implanter les souvenirs d'un agent secret en mission. Et il se retrouve brusquement embarqué dans une traque sans merci qui pourrait déterminer le sort de millions de vies, sans savoir s'il vit un rêve ou la réalité…
Dans un futur, le don d'organe n’est plus un problème grâce au développement de la biotechnologie. Néanmoins, le coût d’une greffe reste élevé. L’Union est une société qui gère le don d’organe. Les personnes ne s’acquittant pas de leurs lourdes dettes sont confrontées aux repo men (les repreneurs), agents dont la mission est de reprendre les organes greffés des mauvais payeurs en toute légalité.