Le film raconte l'histoire de trois as de la détente qui, durant la guerre de Sécession, sont à la recherche d'un chargement d'or disparu. Le premier à être présenté est Tuco Benedicto Pacifico Juan Maria Ramirez, un criminel ayant commis de nombreux délits et dont la tête est mise à prix. Tuco est de connivence avec Blondin : ce dernier livre Tuco aux autorités, encaisse la prime de l'arrestation et libère ensuite son complice au moment où celui-ci va être pendu en coupant la corde avec une balle de fusil. Les deux acolytes se partagent ensuite le butin et refont la même opération plusieurs fois dans les comtés voisins. Durant ce temps, un troisième personnage nommé Sentenza, un tueur sans pitié, apprend l'existence d'un coffre rempli de pièces d'or des Confédérés, caché par un soldat nommé Bill Carson. Il commence donc à chercher plus d'informations à ce sujet.
Deux chasseurs de prime recherchent le même criminel : l'Indien, d'abord séparément puis ensemble. Mais leurs motivations ne sont pas forcément les mêmes...
Le film commence dans le Texas, en 1858, où une file d'esclaves enchaînés avance péniblement sous la garde des frères Ace et Dicky Speck. En pleine nuit, le groupe croise le docteur King Schultz, qui voyage avec son ancienne roulotte de dentiste ambulant (avec Fritz le cheval et une grande dent factice qui gigote au bout de son ressort sur le toit). Schultz, ignorant l'hostilité manifeste des Speck, demande aux prisonniers si l'un d'entre eux connaît les dénommés « frères Brittle » ; celui qui s'avérera être Django répond par l'affirmative. Mais lorsque Schultz insiste pour acquérir Django, Ace Speck le menace de son fusil. Schultz tue rapidement Ace, libère Django, et laisse les autres esclaves s'occuper de Dicky.
Une petite ville mexicaine isolée proche de la frontière avec les États-Unis… Un étranger sans nom arrive. Il observe d'abord d'un air indifférent un gamin et son père se faire rosser par des brutes, puis il se dirige vers le centre. Le sonneur de cloche lui indique qu'ici on devient riche ou on meurt. Peu après, trois hommes s'amusent à tirer dans les jambes de son mulet. L'étranger atterrit alors dans une auberge minable où le tenancier lui donne un repas et lui ordonne de partir, lui expliquant que cette ville est un cimetière. Entre-temps, l'étranger aperçoit le croque-mort joyeux préparant ses cercueils.
Hiver 1898, dans les montagnes de l'Utah, des paysans et bûcherons sont devenus hors-la-loi pour survivre. Des chasseurs de primes, dirigés par le doucereux mais cruel Tigrero, sont payés pour les abattre. Pauline, dont le mari a été tué par Tigrero, engage Silence, un pistolero muet pour la venger.
L'action se déroule en 1899 à la fin de la conquête de l'Ouest. Jack Beauregard, interprété par Henry Fonda, est un héros vieillissant qui veut quitter les États-Unis pour aller finir ses jours en Europe. Avant de payer son passage en bateau pour le Vieux Continent, il souhaite venger la mort de son frère Nevada Kid qui exploitait une mine d'or avec un certain Sullivan, son associé. Sur sa route il croise un jeune aventurier (Terence Hill) qui se présente comme étant « Personne », admirateur facétieux de Beauregard depuis son enfance, qui multiplie les calembours et semble chercher son amitié. Alors que des hommes de main de Sullivan essayent de le tuer, Jack Beauregard est sauvé par l'inconnu qui lui fait part de son admiration en relatant ses exploits passés du temps où Beauregard était un justicier exceptionnel connu dans la région.
Le film se déroule autour d'un village à la frontière mexicaine.
Le début du film commence par la torture d'une femme, Maria, par des mexicains, membre du groupe révolutionnaire du général Rodriguez. Un homme avec un cercueil regarde la scène. Les mexicains se font abattre par des confédérés du major Jackson. Puis par la suite, ils se font abattre à leur tour par l'homme au cercueil, Django.
Scott, fils d'une prostituée, est le souffre douleur de la petite ville tranquille de Clifton. Un jour, le pistolero Talby débarque et, en prenant la défense du jeune homme, tue un homme. Il est relâché pour légitime défense et prend sous son aile Scott, qui s'avère être un excellent tireur. Le maître et l'élève décident de se venger des notables de Clifton et prennent peu à peu le contrôle de la ville avant de s'opposer...
À la veille de la Révolution mexicaine, dans une mine victime d'une mutinerie conduite par Paco Roman, un employé qui a fait exécuter les contremaîtres et humilier le responsable Alfonso Garcia, les propriétaires souhaitent cacher sept tonnes d'argent. Ils embauchent un mercenaire, le Polak, réputé pour ses qualités de tireur et pour avoir humilié un employé du casino tenu par Curly, lequel se lance à sa poursuite...
Le professeur Brad Fletcher (Volontè), un enseignant de la Nouvelle-Angleterre, quitte son travail pour raisons de santé et voyage jusqu'au Texas. Après être arrivé dans l'ouest, il finit pris en otage par un hors-la-loi blessé, Solomon « Beauregard » Bennet (Milián). Fletcher l'aide à se soigner et tente de le convaincre qu'il a plus de valeur vivant que mort. Via cette « amitié », Fletcher prend goût à la vie de hors-la-loi. Au lieu de retourner à sa vie d'honnête homme, il décide de rejoindre la Horde sauvage de Bennet.
Par un soir pluvieux, quatre hommes attaquent une maison sans défense. Alors enfant, Bill Meceita, caché derrière un meuble, assiste au viol et au meurtre de sa famille.
Shannon, un pistolero connu pour être le plus rapide, a recueilli un enfant indien, Keoma, dont la famille a été décimée. Les 3 fils Shannon ont très mal accepté le nouveau venu. Lors de la guerre de Sécession, Keoma a été le seul à partir combattre avec les Confédérés . A son retour, Keoma découvre le village de son enfance ravagé par la peste et sous la domination d'une milice à la solde d'un riche propriétaire qui a recruté les trois fils de son père adoptif . Keoma devra faire justice...,
Au Mexique, Chuncho, à mi-chemin entre le bandit et le rebelle révolutionnaire, attaque avec ses troupes un train de l'armée régulière dans lequel voyage un jeune dandy américain (Lou Castel), qui prête main-forte aux hors-la-loi durant l'assaut. Le yankee se joint aux guérilleros et se lie d'amitié avec Chuncho (Gian Maria Volontè) : leur intention sera de vendre les armes aux révolutionnaires du général Elías (Jaime Fernández) . Mais les apparences sont parfois trompeuses...
La guerre de Sécession a vu la victoire des Nordistes, mais le colonel confédéré Jonas ne peut se résoudre à cette fin. Son plan est de former de nouveau l'armée sudiste en volant une importante somme d'argent à un convoi gouvernemental. Une fois l'embuscade réussie, en compagnie de ses fils et de sa maîtresse Kitty, Jonas et sa bande tentent de traverser le pays en dissimulant le butin dans un cercueil. Kitty tente de s'emparer de la voiture, ce qui lui coûte la vie. Une aventurière, Claire, est donc recrutée pour tenir son rôle. La route sera alors semée d'embûches.
Dans la petite ville de Daugherty, un hold-up est perpétré contre la banque. L'opération a rapporté 100 000 dollars aux bandits. Mais un joueur professionnel, Sabata, retrouve les auteurs et les élimine. Puis il rapporte l'argent à la banque, empochant alors une copieuse récompense. Peu après, il découvre qui sont les véritables commanditaires du hold-up : le juge O'Hara, le patron du saloon, Fergusson, et un riche propriétaire, Stengel. Les trois hommes souhaitent acquérir les terrains bordant la future ligne de chemin de fer. Malin, Sabata les soumet à un chantage et demande 10 000 dollars en échange de son silence. Mais Stengel refuse de payer et lance dès lors des tueurs à ses trousses.