Six mois après les événements d’Underworld 2 : Évolution, les humains ont découvert l'existence des vampires et des lycans et tentent de les exterminer. Selene est capturée par les humains. Elle se réveille en plein milieu d'un laboratoire appelé « Antigen » après avoir été plongée dans un coma artificiel pendant douze ans. Elle découvre que le monde qu'elle connaissait a bien changé pendant ce temps, mais garde espoir de retrouver Michael.
Après avoir vaincu Deacon Frost, Blade aide une troupe de vampires à éliminer une race supérieure de vampires, les Reapers, qui s'en prennent tour à tour à leurs confrères aux grandes dents. Ils sont menés par Nomak, mais Blade et son équipe de vampires et d'humains (Abraham Whistler et Scud) réussiront-ils à tous les exterminer ?
À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade, le chasseur de vampires hybride, est devenu l'ennemi public n 1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler, son mentor, est tué et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises avec des policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler, la fille d'Abraham, et Hannibal King, deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.
Abraham Lincoln, le seizième président des États-Unis, mène une guerre contre les vampires, tandis que ceux-ci s’apprêtent à prendre possession du pays. Sa mission est de les exterminer.
Traquée par les siens avec Michael Corvin, Selene doit neutraliser le dernier chef des Anciens, transformé en un être hybride, qui cherche à libérer son frère, un lycan sanguinaire. Elle découvre également la vérité sur ses origines.
Depuis des siècles, deux races immortelles et légendaires, les lycans (plus connu sous le nom de loup-garous), et les vampires, se livrent un conflit sans merci, à l'insu du regard des humains. Dans ce conflit ancestral qui perdure de nos jours, Selene, une guerrière vampire impitoyable appartenant aux Death Dealers, chargés d'éradiquer les lycans, cherche à venger sa famille, exterminée par ses adversaires. Lors d'une fusillade dans le métro, Selene parvient à empêcher qu'un être humain se fasse kidnapper par les lycans. De retour dans le repaire des Vampires, un château, elle découvre que la colonie de loups-garous vivant dans les bas-fonds de la Cité s'intéressait de près à un être humain nommé Michael Corvin, interne en médecine et cherche à comprendre les raisons qui poussent ses ennemis à s'intéresser à cet homme. Selene raconte les événements à ses confrères, mais Kraven, chef des vampires, ne la soutient pas et lui ordonne de laisser tomber. Ne lâchant pas prise, elle se rend dans l'appartement de Michael et tombe sur Lucian, chef des lycans supposé mort après avoir été vaincu par Kraven, qui finit par mordre Michael, avant que Selene ne parvienne à s'échapper avec Michael afin de l'emmener dans son repaire.
Clarissa « Clary » Fray, quinze ans, est une jeune adolescente qui vit à New York. Lors d'une soirée dans un club new-yorkais, le Pandemonium, elle découvre un spectacle effrayant : trois personnes habillées en noir tuent une autre personne. Quand sa mère disparaît, capturée par de ténébreuses créatures, Clary découvre le monde des Chasseurs d'Ombres et des Créatures Obscures telles que les vampires, les loups-garous et les démons. Accompagnée de Jace et d'autres Chasseurs d'Ombres de l'Institut, Clary va tenter de comprendre ce monde particulier et de sauver sa mère, découvrant au fil du temps des révélations de plus en plus surprenantes.
Au Moyen Âge, les origines du conflit entre les lycans et les vampires, causé notamment par la réduction en esclavage des lycans par le clan rival et à un amour interdit entre un membre de chaque espèce.
Après s'être éloigné de sa fille Ève pour éviter de la mettre en danger, Selene continue sa fuite et sa recherche de son compagnon, Michael Corvin. Elle refuse malgré tout l'aide de David, l'un de ses alliés. Mais quand elle est contactée par les membres du Conseil des Vampires qui acceptent de pardonner ses actions en échange de son aide, Selene est obligée de retourner parmi les siens pour entraîner des vampires à se battre contre les lycans qui préparent en secret une nouvelle attaque avec leur nouveau chef, Marius.
Becca, une anxieuse adolescente humaine, est tiraillée entre deux garçons. Avant de pouvoir choisir, elle doit se débarrasser de la tutelle de son père, qui l'embarrasse en la traitant comme une enfant. Pendant ce temps, ses amis se retrouvent avec leurs propres problèmes de romance qui se mélangent avec le bal de promotion.
À la suite de la guerre séculaire qui opposa humains et vampires, ces derniers ont été vaincus par la caste des Prêtres et les survivants parqués dans des réserves. Dans ce monde ravagé, les villes sont devenues des mégalopoles orwelliennes gouvernées par les hautes instances du clergé et les Prêtres sont laissés pour compte, désormais inutiles. L’Église est omniprésente à Cathedral City, des panneaux aux haut-parleurs qui martèlent le dogme, et les prélats ressassent leur leitmotiv : « quiconque s'oppose à l’Église s'oppose à Dieu ». Après le dernier conflit, un prêtre - vétéran légendaire et anonyme - , s'adapte tant bien que mal à cette nouvelle vie.
La ville de Barrow en Alaska connaît un mois sans soleil tous les ans en hiver. Alors que les habitants se préparent, un étranger (Ben Foster) débarque d'un grand navire et sabote les communications et les moyens de transport de la ville vers le monde extérieur. Le shérif de Barrow, Eben Oleson (Josh Hartnett), enquête sur ces actes criminels tout en apprenant que son ex-femme, Stella (Melissa George), a manqué le dernier avion et doit rester tout le mois. Cette nuit-là, une bande de créatures humanoïdes semblables à des vampires, et dotée d'une force et d'une vitesse surhumaines, attaque et massacre la plupart des habitants, forçant Eben, Stella, le petit frère d'Eben, Jake (Mark Rendall), et d'autres survivants à se cacher dans le grenier d'une maison. Les vampires trouvent l'étranger menotté aux barreaux du poste de police local. Celui-ci croit qu'ils vont le transformer en ce qu'ils sont pour le remercier de ce qu'il a fait. Cependant, ils n'en font rien et le tuent.
En 2019, un virus mystérieux a transformé la majorité de la population mondiale en vampires. La population humaine s'est effondrée et le besoin de sang devient désespéré. Les vampires privés de sang pendant de longues durées dégénèrent en « sous-traitants », des créatures psychotiques ressemblant à des chauves-souris, sans aucun souvenir de leur identité et dont la seule pensée est la soif de sang. Les quelques humains restants sont capturés et récoltés dans des fermes de laboratoire pendant que les scientifiques recherchent un substitut du sang synthétique afin d'en faire un antidote.