En 965, les Géants des glaces de Jötunheim et leur roi Laufey lancent une invasion de la Terre à Tønsberg en Norvège. Odin, roi d'Asgard, prend la tête de son armée pour les combattre. Après une ultime bataille sanglante pour les deux camps à Jötunheim, Odin, éborgné, parvient à battre Laufey et s'empare de la source de pouvoir des Géants.
Sept ans après L'Affrontement final, Logan, l’éternel guerrier marginal, vit reclus dans les montagnes et fait difficilement le deuil de Jean Grey. Sur invitation donnée par Yukio, une mutante capable de lire l'avenir et de voir la mort des autres, il se rend au Japon où Yashida, un ancien officier japonais dont il a sauvé la vie en 1945 lors du bombardement de Nagasaki désormais mourant, lui propose un marché : en échange de sa capacité à guérir, il s'engage à le rendre mortel. Logan refuse.
Enfant, le milliardaire Bruce Wayne voit ses parents assassinés par un voleur des rues, qui en voulait au collier de perles de la mère de famille. L'orphelin se jura de venger leur mort en se lançant dans une bataille à vie contre le crime organisé. Pour cela, il crée un justicier masqué nommé Batman, et cache cette identité secrète derrière celle d'une image de playboy flambeur.
Les X-Men sont à la recherche d'un étrange mutant dénommé Kurt Wagner qui s'est introduit dans le bureau ovale pour tenter d'assassiner le président des États-Unis. L'attentat a rendu l'opinion publique de plus en plus hostile contre les mutants. Alors que le Professeur Xavier et Cyclope rendent visite à Magnéto dans sa prison pour savoir s'il est impliqué, Xavier découvre qu'un certain William Stryker, un militaire qui semble en savoir long sur le passé de Wolverine, a soutiré des informations à Magnéto. Stryker, aidé par son assistante Yuriko Oyama, enlève le Professeur Xavier et Cyclope, puis lance un raid sur le manoir de la Fondation Xavier. Il s'empare des plans du Cerebro et de six élèves mutants. Parmi les rescapés, on compte Malicia, Pyro, Iceberg, Kitty Pryde, Colossus, Wolverine et d'autres élèves qui se sont échappés par les différents couloirs de sortie.
Cinq ans ont passé depuis le départ de Superman à la recherche de survivants de Krypton. À son retour sur Terre, revenu à Metropolis, il découvre que Lois Lane est désormais mère de famille et que Lex Luthor, libéré de prison, a dérobé un cristal kryptonien et prépare un nouveau plan machiavélique pour détruire le monde…
Spider-Man : New Generation présente Miles Morales, un adolescent vivant à Brooklyn, et révèle les possibilités illimitées du Spider-Verse, un univers où plus d’un peut porter le masque…
À la suite des événements de Captain America : Civil War (2016) et avant ceux de Avengers: Infinity War (2018), Natasha Romanoff se retrouve seule et contrainte à affronter son passé.
Le jeune Bruce Wayne assiste impuissant au meurtre de ses parents. Profondément traumatisé, il grandit obnubilé par un désir de vengeance et voyage aux quatre coins du monde pour étudier la criminologie et les arts martiaux. La Ligue des ombres, une secte de guerriers ninja dirigée par Ra's al Ghul, se chargera de son entraînement physique. De retour chez lui à Gotham City, le jeune homme se charge de la gestion de Wayne Enterprises dont il est l'héritier. Opérant depuis le sous-sol du manoir familial avec l'aide de son majordome Alfred Pennyworth, Bruce Wayne se lance alors dans la lutte contre le crime sous le nom de Batman.
Wolverine est un super-héros disposant d'une férocité accrue, de griffes rétractiles et du pouvoir de régénération. Après avoir intégré le programme militaire Weapon X, Wolverine est transformé en arme vivante par une opération lui injectant de l’adamantium liquide (un alliage ultra-résistant) dans le corps. Il ne va avoir alors de de cesse de retrouver les responsables de la mort de Kayla, la femme qu’il a aimée.
Dans les comics, le chef d'HYDRA est le baron Wolfgang Von Strucker, rôle qui revient dans le film à Crâne rouge. Le réalisateur Joe Johnston avait d'abord envisagé que le groupe des Envahisseurs fasse une apparition dans la seconde moitié du film, ainsi que les membres des Vengeurs, mais a finalement renoncé à cette idée. L'équipe de soldats qui accompagne Captain America durant la seconde partie est celle des Howling Commandos qui, dans les comics, est commandée par Nick Fury durant le conflit mondial. L'un des membres britanniques du commando est nommé James Falsworth, qui était dans les comics le nom d'Union Jack, l'un des membres des Envahisseurs. Les Vengeurs n'apparaissent pas dans le film proprement dit, mais dans un teaser d'Avengers, qui suit le générique de fin. Le Tesseract est inspiré du Cube cosmique, un élément récurrent dans l'univers des comics Marvel.
Le jeune Billy Batson se voit doter de pouvoirs par un sorcier nommé Shazam. En disant le mot « SHAZAM », dont chaque lettre lui confère les capacités et pouvoirs de plusieurs héros et figures mythologiques (la sagesse de Salomon, la force d'Hercule, l'endurance d'Atlas, la puissance de Zeus, le courage d'Achille et la vitesse de Mercure), il devient le super-héros capable de protéger Fawcett City.
En 1944, dans un camp de concentration nazi en Pologne, le docteur Schmidt découvre les aptitudes d'un jeune enfant juif capturé, Erik Lensherr. Celui-ci a montré une capacité à contrôler les champs magnétiques, lui permettant de manipuler le métal, en déformant un portail pour libérer sa mère. Afin de le forcer à utiliser ses pouvoirs sur une pièce de monnaie, Schmidt tue la mère d'Erik sous ses yeux, provoquant la colère de l'enfant et la destruction de tous les objets métalliques de la pièce. Dans la même période, dans un manoir du comté de Westchester, le jeune télépathe Charles Xavier fait la rencontre de Raven dans sa cuisine ; loin de chasser la métamorphe qui s'est introduite par effraction en prenant l'apparence de sa mère, il lui propose de l'héberger et de l'aider.
Double-Face affronte Batman à Gotham City tandis que le docteur Chase Meridian s'intéresse au profil psychologique du Chevalier Noir. Un nouveau personnage va alors faire son apparition, l'Homme-Mystère. Toutefois, Batman pourra bientôt compter sur un nouvel allié pour affronter les deux supers-vilains...
Reed Richards, un savant, son ami Benjamin Grimm, son ex Susan Storm (une spécialiste en génétique) et le frère pilote de cette dernière (Johnny Storm) partent dans l'espace, avec leur sponsor Victor Von Fatalis, afin d'étudier les effets d'un nuage cosmique que Richards suspecte d'être la cause de l'évolution des organismes vivants. Alors que Fatalis fait à Suzanne une demande en mariage, la perturbation arrive plus tôt que prévu. Grimm, à l'extérieur, est le plus exposé, tandis que Fatalis, qui tente de s'isoler et d'abandonner les autres, est moins touché.