Dans un flashback, Richard Parker, scientifique chez Oscorp Industries, enregistre un message vidéo pour expliquer sa disparition. Plus tard, le scientifique et sa femme Mary, sont à bord d'un avion privé détourné par un assassin envoyé pour les tuer lui et son épouse. Alors que Mary se réfugie dans les toilettes, Richard de son côté se bat contre l'assassin, mais la lutte qui s'ensuit provoque le crash de l'avion, les tuant tous, après le téléchargement de la vidéo.
Au Népal, un dénommé Kaecilius, maître des arts mystiques, s'introduit avec ses comparses dans la bibliothèque du sanctuaire de Kamar-Taj afin de s’emparer de deux pages du livre de Cagliostro, après avoir tué le bibliothécaire. L’Ancien tente d’arrêter son ex-élève mais échoue, son disciple parvenant à fuir.
Clark Kent, élevé dans une ferme du Kansas, s'interroge sans cesse sur sa différence. Il apprend qu'il est né sur Krypton, un monde lointain aujourd'hui disparu dont les ultimes représentants tentent de conquérir la Terre au mépris de la civilisation humaine. Clark va devoir prendre de difficiles décisions pour devenir le symbole d'espoir pour toute l'humanité…
Alimenté par sa foi restaurée en l’humanité et inspiré par le sacrifice de Superman, Batman constate l'arrivée d'éclaireurs extraterrestres — appelés "Paradémons" et attirés par la peur de leurs victimes — et comprend que l'attaque majeure prophétisée par Lex Luthor (dans le film Batman v Superman : L'Aube de la justice) est imminente, or Superman est mort et ne peut plus protéger l'humanité. Conscient de ses propres limites, il contacte Diana Prince/Wonder Woman et tente de former avec elle une ligue de super-héros. Il part retrouver Arthur Curry, dit Aquaman, qui habite à Atlantis, tandis que Diana va approcher Victor Stone, footballeur devenu à moitié machine après un accident et capable d'influer sur les technologies, mais les deux hommes refusent de les aider. Barry Allen, jeune homme doté de super-vitesse, accepte avec enthousiasme l'offre de Bruce Wayne.
Hiro Hamada est un génie de la robotique âgé de 14 ans, qui vit dans la ville fictive et futuriste de San Fransokyo (une ville hybride entre San Francisco et Tokyo). Élevé par sa tante Cassie et son frère aîné Tadashi après la mort de ses parents, il passe son temps à participer à des combats de robots illégaux. Pour ressaisir Hiro, Tadashi l'emmène au centre de robotique de son université, où Hiro rencontre les amis de son frère : GoGo Tamago, accro à l'adrénaline, Wasabi, un maniaque de l'ordre et du respect des règles, Honey Lemon, une chimiste surdouée et surexcitée, et Fred, un fan-boy convaincu, ainsi que Baymax, un assistant médical personnalisé humanoïde créé par Tadashi.
Il y a cinq mille ans, Bor, père d'Odin a dû affronter les Elfes noirs menés par Malekith, qui voulait que l'univers replonge à jamais dans les ténèbres grâce au pouvoir de l'Éther. Le père d'Odin a repoussé les Elfes jusque dans leurs terres de Svartalfheim avant de sceller l'Éther dans une colonne de pierre. Les derniers hommes de Malekith, dont son lieutenant Algrim, ont pris la fuite et se sont mis en repos en attendant le retour de leur chef.
Le monde sait désormais que Tony Stark est Iron Man. Cependant, ce qu'il ne sait pas, c’est que le héros invincible dans son armure or et rouge est aujourd’hui malade et sur le point de mourir. Son générateur au palladium qui empêche les éclats d'obus d'atteindre son coeur empoisonne le sang de Tony à cause de la toxicité de l'élément. Au vu de son pronostic vital, Tony sombre dans la dépression, l'alcoolisme et l'autodestruction. De plus, il devient la cible du sénateur Stern qui veut récupérer la technologie de l'armure d'Iron Man pour armer l'US Army par le biais du concurrent de Tony Stark, Justin Hammer.
Suite aux événements survenus dans Captain America: Civil War, Scott Lang doit trouver le bon équilibre entre sa vie de super-héros et celle de père de famille. C'est alors qu'il est contacté par le Dr Hank Pym et sa fille Hope van Dyne qui le chargent d'une nouvelle mission. Ant-Man, cette fois-ci aidé de la Guêpe, est confronté à un nouvel ennemi : le Fantôme.
En 2029, alors que les mutants sont en voie d'extinction, Logan vit discrètement comme chauffeur de limousine. Il veille cependant sur son vieil ami le professeur Charles Xavier, très affaibli, vivant dans un repaire caché proche de la frontière américano-mexicaine, avec l'aide de Caliban, un des derniers mutants encore en vie. Mais Logan va bientôt devoir sortir de sa retraite pour aider Laura, une jeune fille traquée par de dangereux individus. Celle-ci possède des pouvoirs similaires à ceux de Wolverine dont des griffes rétractiles.
Tony Stark, playboy, milliardaire, n'est pas seulement l'héritier des usines d'armement de son père (la Stark Industries), c'est également un inventeur de génie. Alors qu'il est en déplacement en Afghanistan afin de présenter sa dernière création, le missile Jéricho, il est enlevé par des terroristes de l'organisation « Les Dix Anneaux ». Gravement blessé lors de l'attaque, il ne survit que grâce à l'aide d'un scientifique, le professeur Yinsen, qui lui greffe à la poitrine un électro-aimant alimenté par une batterie de voiture afin d’empêcher des éclats d’obus d’atteindre son cœur.
Depuis les origines de la civilisation, Apocalypse, le tout premier mutant, a absorbé de nombreux pouvoirs, devenant à la fois immortel et invincible, adoré comme un dieu. Se réveillant après un sommeil de plusieurs milliers d'années et désillusionné par le monde qu'il découvre, il réunit de puissants mutants dont Magneto pour nettoyer l'humanité et régner sur un nouvel ordre. Raven et Professeur X vont joindre leurs forces pour affronter leur plus dangereux ennemi et sauver l'humanité d'une destruction totale.
À San Francisco, après 3 ans de prison pour cambriolage, Scott Lang est hébergé par son ancien voisin de cellule Luis. Scott tente ensuite de trouver un emploi, car la désistance lui permettrait d'obtenir un droit de visite de sa fille Cassie, âgée de 7 ans, auprès de son ex-femme Maggie, qui s'est recasée avec le policier Paxton. Pendant ce temps, le Dr Henry « Hank » Pym sort de sa retraite, invité par le docteur Darren Cross, son ancien assistant qui l'a évincé de la direction de Pym Technologies, à assister à la démonstration de son nouveau projet : le Yellowjacket, un costume permettant de réduire la taille de son porteur à celle d'un insecte, comme le légendaire super-héros Ant-Man dont il s'inspire. Hope van Dyne est la seule à savoir que son père Hank a réellement été Ant-Man et ce en duo avec sa mère Janet, alias la Guêpe. Hank réalise l'urgente nécessité de protéger le secret de son costume, pour éviter le pire, en détruisant le Yellowjacket et toutes les données du projet. Pour cela, il doit faire en sorte que Scott devienne son successeur et le héros qui est en lui.
À Gotham City, une cérémonie est organisée en l'honneur de Bruce Wayne qui remporte le prix de l'homme de l'année. La fête tourne au chaos lorsque le Joker fait une entrée fracassante sur la scène accompagné de sa horde de psychopathes dont le Sphinx, le Pingouin, Double-Face et Catwoman. De ce fait, Batman passe à l'action pour tenter de coincer ses invités surprise mais l'un d'eux parvient à s'échapper.
Emmet, une personne ordinaire vivant à Bricksburg, est pris par erreur pour le « Spécial » (ou l'« Élu »), c'est-à-dire celui qui peut sauver l'univers face à Lord Business, un tyran maléfique qui se cache sous l'identité du Président Business et qui veut détruire l'univers Lego avec le « Kragle », une machine permettant de coller toutes les figurines Lego. Malgré lui, Emmet va devoir se battre contre cette menace, avec l'aide d'un vieux mystique, Vitruvius, d'une jeune femme robuste, Cool Tag (Wyldstyle en version originale, Rebelle en version québécoise), et du fiancé de cette dernière, Batman.
La société pharmaceutique Worthington a mis au point un « vaccin » permettant aux mutants de renoncer à leurs pouvoirs. Pour la première fois de leur histoire, un choix s'offre à eux : conserver leurs caractéristiques uniques mais également la méfiance de l'Humanité, ou bien abandonner leurs pouvoirs et devenir des êtres humains normaux. Malicia fait partie des mutants qui veulent renoncer à leurs pouvoirs.