En 2023, les mutants, les humains susceptibles d'engendrer des mutants, et des humains prêts à les défendre, ont été presque exterminés au cours d'une guerre contre les Sentinelles, des robots conçus pour trouver et éliminer les mutants. Dans un ultime effort pour changer le cours tragique des événements, le professeur Charles Xavier et Magnéto renvoient l'esprit de Wolverine dans son propre corps, en 1973, grâce aux talents de Kitty Pride. Ainsi conscient de l'avenir qui se prépare, il doit y retrouver les jeunes mutants écorchés qu’ils ont été.
Après les événements cataclysmiques qui ont ravagé New York, Steve Rogers vit désormais à Washington DC, où il s’efforce de s'adapter au monde moderne.
Dans un flashback, Richard Parker, scientifique chez Oscorp Industries, enregistre un message vidéo pour expliquer sa disparition. Plus tard, le scientifique et sa femme Mary, sont à bord d'un avion privé détourné par un assassin envoyé pour les tuer lui et son épouse. Alors que Mary se réfugie dans les toilettes, Richard de son côté se bat contre l'assassin, mais la lutte qui s'ensuit provoque le crash de l'avion, les tuant tous, après le téléchargement de la vidéo.
Au Népal, un dénommé Kaecilius, maître des arts mystiques, s'introduit avec ses comparses dans la bibliothèque du sanctuaire de Kamar-Taj afin de s’emparer de deux pages du livre de Cagliostro, après avoir tué le bibliothécaire. L’Ancien tente d’arrêter son ex-élève mais échoue, son disciple parvenant à fuir.
Clark Kent, élevé dans une ferme du Kansas, s'interroge sans cesse sur sa différence. Il apprend qu'il est né sur Krypton, un monde lointain aujourd'hui disparu dont les ultimes représentants tentent de conquérir la Terre au mépris de la civilisation humaine. Clark va devoir prendre de difficiles décisions pour devenir le symbole d'espoir pour toute l'humanité…
Alimenté par sa foi restaurée en l’humanité et inspiré par le sacrifice de Superman, Batman constate l'arrivée d'éclaireurs extraterrestres — appelés "Paradémons" et attirés par la peur de leurs victimes — et comprend que l'attaque majeure prophétisée par Lex Luthor (dans le film Batman v Superman : L'Aube de la justice) est imminente, or Superman est mort et ne peut plus protéger l'humanité. Conscient de ses propres limites, il contacte Diana Prince/Wonder Woman et tente de former avec elle une ligue de super-héros. Il part retrouver Arthur Curry, dit Aquaman, qui habite à Atlantis, tandis que Diana va approcher Victor Stone, footballeur devenu à moitié machine après un accident et capable d'influer sur les technologies, mais les deux hommes refusent de les aider. Barry Allen, jeune homme doté de super-vitesse, accepte avec enthousiasme l'offre de Bruce Wayne.
Hiro Hamada est un génie de la robotique âgé de 14 ans, qui vit dans la ville fictive et futuriste de San Fransokyo (une ville hybride entre San Francisco et Tokyo). Élevé par sa tante Cassie et son frère aîné Tadashi après la mort de ses parents, il passe son temps à participer à des combats de robots illégaux. Pour ressaisir Hiro, Tadashi l'emmène au centre de robotique de son université, où Hiro rencontre les amis de son frère : GoGo Tamago, accro à l'adrénaline, Wasabi, un maniaque de l'ordre et du respect des règles, Honey Lemon, une chimiste surdouée et surexcitée, et Fred, un fan-boy convaincu, ainsi que Baymax, un assistant médical personnalisé humanoïde créé par Tadashi.
Il y a cinq mille ans, Bor, père d'Odin a dû affronter les Elfes noirs menés par Malekith, qui voulait que l'univers replonge à jamais dans les ténèbres grâce au pouvoir de l'Éther. Le père d'Odin a repoussé les Elfes jusque dans leurs terres de Svartalfheim avant de sceller l'Éther dans une colonne de pierre. Les derniers hommes de Malekith, dont son lieutenant Algrim, ont pris la fuite et se sont mis en repos en attendant le retour de leur chef.
L'opinion publique se retourne contre les super-héros en raison des dommages collatéraux causés par leurs actions. Après plusieurs procès, le gouvernement crée un programme qui force les super-héros à garder leurs identités secrètes sur le long terme, et qui rend leurs actions illégales.
Super-héros alcoolique, John Hancock est rejeté par les habitants de sa ville de Los Angeles. Doté d'une force et d'une résistance surhumaines ainsi que de la faculté de voler, il est le seul de son genre et vit dans la solitude. Bien qu'il agisse pour la bonne cause, les dégâts considérables qu'il cause à chaque fois le rendent incroyablement impopulaire.
En 2012, le duo d'agents des « Men in Black » J et K fonctionne toujours après 15 ans d'association. Cependant, J s'interroge de plus en plus sur les causes du caractère renfermé de son partenaire. L'agent O, qui a pris la succession de Z à la tête de l'agence, connait les raisons mais les garde pour elle. Sur la Lune, un extraterrestre boglodite très dangereux, Boris l'Animal, s'évade et retourne sur Terre avec un objectif : tuer K, l'agent qui l'a capturé en 1969 et lui a détruit le bras gauche. L'agent K assiste au retour de son vieil ennemi sur Terre, qui le défie et part en lui disant : « Tu es déjà mort, mais tu ne le sais pas encore ». L'agent K avoue plus tard à J que ne pas avoir tué Boris fut sa plus grande erreur, sans donner plus d'explications. J cherche donc de son côté des informations dans les archives de l'agence « Men in Black » mais certaines lui sont interdites d'accès. Dans la nuit qui suit, K disparait et seul J semble se souvenir de lui : pour le reste de l'agence, K est mort sur le terrain à Cap Canaveral le 16 juillet 1969. Mais O comprend par le comportement de J que Boris a remonté le temps et tué K dans le passé, changeant le continuum espace-temps. La mort de K en 1969 a permis une brèche dans le système de sécurité de la Terre et les boglodites se préparent à une invasion. J décide donc de remonter le temps à son tour, partant pour le 15 juillet 1969 afin de retrouver K avant le Boris du présent. Il utilise pour cela un dispositif créé par un compagnon de cellule de Boris, fonctionnant sur la vitesse accumulée, et doit donc sauter du sommet du Chrysler Building ; le fils du compagnon lui explique avant de partir que si J est le seul à se souvenir de K, c'est parce qu'il a vécu les événements qui ont changé l'histoire.
Le monde sait désormais que Tony Stark est Iron Man. Cependant, ce qu'il ne sait pas, c’est que le héros invincible dans son armure or et rouge est aujourd’hui malade et sur le point de mourir. Son générateur au palladium qui empêche les éclats d'obus d'atteindre son coeur empoisonne le sang de Tony à cause de la toxicité de l'élément. Au vu de son pronostic vital, Tony sombre dans la dépression, l'alcoolisme et l'autodestruction. De plus, il devient la cible du sénateur Stern qui veut récupérer la technologie de l'armure d'Iron Man pour armer l'US Army par le biais du concurrent de Tony Stark, Justin Hammer.
Suite aux événements survenus dans Captain America: Civil War, Scott Lang doit trouver le bon équilibre entre sa vie de super-héros et celle de père de famille. C'est alors qu'il est contacté par le Dr Hank Pym et sa fille Hope van Dyne qui le chargent d'une nouvelle mission. Ant-Man, cette fois-ci aidé de la Guêpe, est confronté à un nouvel ennemi : le Fantôme.
En 2029, alors que les mutants sont en voie d'extinction, Logan vit discrètement comme chauffeur de limousine. Il veille cependant sur son vieil ami le professeur Charles Xavier, très affaibli, vivant dans un repaire caché proche de la frontière américano-mexicaine, avec l'aide de Caliban, un des derniers mutants encore en vie. Mais Logan va bientôt devoir sortir de sa retraite pour aider Laura, une jeune fille traquée par de dangereux individus. Celle-ci possède des pouvoirs similaires à ceux de Wolverine dont des griffes rétractiles.
Les Men in Black (MIB) font partie d'une organisation ultra-secrète créée afin de réguler la présence sur Terre des extraterrestres. Grâce à leurs technologies avancées, ils sont virtuellement inexistants, effaçant la mémoire des témoins gênants. Ainsi, la population ignore la présence de vie extraterrestre au sein de notre planète. Le qualificatif d'« hommes en noir » vient des complets noirs et des lunettes sombres que les membres de l'organisation doivent porter en tout temps.