L'action débute lors d'un banquet au manoir de Sir Hugo Baskerville. La scène illustre la cruauté de Sir Hugo qui, en pleine réception, tue dans un duel à l'épée un invité, Sir Bettans, qui avait courtisé sa femme. Alors que Sir Hugo va s'en prendre à cette dernière, un chien surgit et attaque le maître de maison, le mettant hors d'état de nuire.
Deux escrocs se font passer pour le fameux tandem Sherlock Holmes - Docteur Watson. Une romance avec deux anglaises les conduisent à la recherche de deux timbres très rares qui ont été volés...
A dinosaur skeleton is stolen from the "Museum of Unnatural History" so Hairlock Combs (a parody of Sherlock Holmes) and his assistant Dr. Gotsum disguise themselves as a horse and visit the scene of the crime. It is ultimately revealed that the thief is a concert xylophonist who is obsessed with using the skeleton as his instrument. Throughout the film, he repeats the phrase, "The best bones of all go to Symphony Hall!"
Le Major Sholto, responsable d'un camp de prisonniers dans les îles Andaman, découvre que Jonathan Small, un des condamnés, sait quelque chose à propos d'un trésor caché par un Rajah, quelque part sur l'île. Sholto s'associe avec le Capitaine Morstan et Small pour partager le butin. Sholto et Morstan trouvent le trésor, Morstan est assassiné et le major retourne en Angleterre.
Sherlock Holmes et le docteur Watson reçoivent la visite de Chalmers, un agent d'assurance, qui leur parle d’évènements mystérieux qui se passent à Drearcliff House, un manoir au bord de la mer dans l'ouest de l'Écosse, où se réunissent depuis peu les sept membres du club « les bons camarades ». Chalmers explique qu'une nuit, Ralph King, un des membres de ce club, a été tué dans un accident d'automobile après avoir reçu une enveloppe contenant sept mystérieux pépins d'orange pendant le dîner. Quelques nuits plus tard, Stanley Rayburn, un autre membre, a reçu une note similaire avec six pépins, et a été retrouvé noyé dix jours plus tard.
Justin Playfair se prend pour Sherlock Holmes depuis la mort de sa femme. Lorsque son frère Blevins veut le placer dans un hôpital psychiatrique, Justin se fait remarquer de la psychiatre par son attirail du célèbre détective et son esprit de déduction.
Le Major Sholto a jadis pris possession du trésor caché par un Rajah, avec la complicité d'un de ses hommes et les informations données par Jonathan Small, un détenu. Mais il est rentré en Angleterre avec tout le butin.
Londres, 1900. Alors qu'il va enfin être pendu, le professeur Moriarty, cerveau du crime et ennemi juré de Sherlock Holmes, parvient à s'enfuir. Il reprend aussitôt ses activités criminelles en volant un code secret utilisé par l'armée anglaise pour chiffrer ses communications militaires, code qu'il essaie de revendre au plus offrant, une fois la clé en sa possession. Moriarty enlève donc le créateur du code, le seul à en avoir la clé. Malheureusement pour Moriarty, il s'agit de Mycroft Holmes, frère aîné de Sherlock et éminence grise des services secrets...
19-22 mars 1901 - Londres : Sherlock Holmes arrive chez le Professeur Moriarty, un homme redoutable à la tête du crime organisé londonien. Le détective annonce à son ennemi qu'il a infiltré son organisation criminelle et que tous ses proches collaborateurs ont été arrêtés. Moriarty menace Holmes, mais se retient de le tuer. L'homme machiavélique annonce qu'il va perpétrer en représailles le « crime du siècle », qui se déroulera sous les yeux du détective sans que celui-ci ne parvienne à l'arrêter, ce qui l'humiliera et le discréditera aux yeux du public. De retour au 221B Baker Street trois jours plus tard, Watson informe Holmes qu'Irène Adler, devenue chanteuse de music hall à New York, va prochainement donner un récital. Holmes reçoit anonymement par la poste des tickets pour le spectacle, et s'inquiète qu'un lien existe entre les mauvaises intentions de Moriarty et Irène Adler : il décide donc de partir à New York avec Watson.