L'ancien employé de l'ONU Gerry Lane, sa femme Karin et leurs deux filles sont dans la circulation dense de Philadelphie lorsque la ville est envahie par des zombies. Alors que le chaos s'étend, les Lanes s'échappent vers Newark, dans le New Jersey et se réfugient dans un appartement, où vit un couple avec son jeune fils, Tommy. Le Secrétaire général adjoint de l'ONU, Thierry Umutoni, un vieil ami de Gerry, envoie un hélicoptère qui extrait les Lanes et Tommy vers un navire de la marine américaine dans l'Atlantique, où des scientifiques et du personnel militaire analysent l'évolution de l'épidémie dans le monde. Le Dr Andrew Fassbach postule qu'il s'agit d'un virus et que le développement d'un vaccin dépend de la découverte de son origine. Gerry accepte à contrecœur d'aider Fassbach à retrouver la source de l'épidémie, après qu'on lui ait fait comprendre que lui et sa famille seront évacués du navire s'il ne le fait pas.
Le physicien nucléaire Joseph Brody enquête sur de mystérieux phénomènes qui ont lieu au Japon, quinze ans après un incident qui a irradié la région de Tokyo et déchiré sa propre famille. Refusant de s’en tenir à la version officielle qui évoque un tremblement de terre, le scientifique revient sur les lieux du drame accompagné par son fils Ford, soldat dans la Navy. Ils découvrent que les incidents ne sont pas liés à une catastrophe naturelle, mais à des monstres réveillés par des essais nucléaires dans le Pacifique au lendemain de la Seconde Guerre mondiale. Ces créatures sont surveillées par une organisation nommée Monarch, mais elles menacent bientôt la sécurité de l'archipel d'Hawaï et la côte ouest des États-Unis. Au même moment, la compagne de Ford, infirmière et jeune maman, gère les blessés dans un hôpital de San Francisco.
Au début du XXII siècle, la compagnie Buy-N-Large monopolise l'économie de la Terre par un trust concernant les biens et les services. Il est devenu un gouvernement mondial globalisé. La surconsommation effrénée a tôt fait de transformer le monde en un dépotoir gigantesque. La société commandite un exode massif à bord de vaisseaux spatiaux dans une tentative de préserver l'Humanité. Des milliers de machines robotiques dénommées WALL-E (Waste Allocation Load Lifter-Earthclass) ont été fabriquées par la compagnie. Ces engins ont pour unique tache de « nettoyer » la Terre en compactant la myriade de détritus qui parsèment le sol, durant les cinq années que doit durer l'exode. Mais beaucoup d'entre eux se désactivent inexplicablement et sont hors-services, forçant les humains qui n'ont pas d'autres plans de replis à rester dans l'espace.
Au lendemain de l'holocauste nucléaire du 29 août 1997, les survivants humains entrent en résistance contre la dictature des « machines » (des robots intelligents), ce qui les mène à la victoire en 2029.
Alors que le pape est mort et que les cardinaux vont entrer en conclave, les Illuminati, une ancienne et puissante société secrète traquée par l'Église catholique, dérobent de l'antimatière au CERN, à Genève, et placent cette bombe à retardement au Vatican. De plus, ils enlèvent les preferiti, c'est-à-dire les cardinaux les plus papables, et envoient une vidéo à la garde suisse expliquant qu'ils comptent en tuer un toutes les heures avant que la bombe explose.
Journaliste pour la chaîne locale de Buffalo, Bruce Nolan est réputé pour ses sujets humains et originaux. Pourtant, sous ce personnage léger, se cache un homme à deux doigts d'exploser qui n'en peut plus d'être évincé des bonnes places. Même sa compagne, Grace, a de plus en plus de mal à le calmer. Lors de son premier reportage en direct, Bruce ne supporte pas la nomination de son rival Evan Baxter comme présentateur et perd les pédales en direct sous le coup de l'émotion. Il se fait renvoyer et, prenant la défense d'un SDF, il est lui-même violenté par les agresseurs. Plus tard, à la suite d'une perte d'attention, il est victime d'un léger accident de la route et s'en prend à Dieu qui lui répond.
À San Francisco, le scientifique Will Rodman (James Franco) tente de développer un remède contre la maladie d'Alzheimer dans les laboratoires de la compagnie Gen-Sys. Son propre père Charles (John Lithgow) est atteint par la maladie. Son équipe inocule un rétrovirus, l'ALZ-112, à des cobayes chimpanzés capturés en Afrique, qui voient rapidement leurs facultés cognitives augmenter. Lors de la présentation de ce produit novateur, le principal sujet des tests, une femelle chimpanzé nommée « Beaux Yeux » (en raison de ses yeux verts suite à l'administration du rétrovirus), s'évade et sème la panique. Elle est finalement abattue dans la salle de réunion, sous les yeux horrifiés du conseil. Le directeur Steven Jacobs (David Oyelowo) ordonne à Franklin (Tyler Labine), le collègue de Will, d'euthanasier les douze autres primates, pensant que le rétrovirus est la cause de son comportement. Will et Franklin découvrent toutefois que « Beaux Yeux » avait mis bas dans sa propre cage, ce qui veut dire qu'elle était enceinte lorsqu'elle a été capturée, et qu'elle cherchait simplement à protéger son petit. À l'insu de Jacobs, Will recueille le bébé dans son propre foyer.
Thomas A. Anderson (Keanu Reeves), un jeune informaticien connu dans le monde du hacking sous le pseudonyme de Neo, est contacté via son ordinateur par ce qu’il pense être un groupe de hackers. Ils lui font découvrir que le monde dans lequel il vit n’est qu’un monde virtuel dans lequel les êtres humains sont gardés inconsciemment sous contrôle.
Des fouilles archéologiques sont menées en Irak, effectuées notamment par le père Merrin, un vieux prêtre fatigué de la vie. Il découvre dans ses fouilles une petite tête de statuette du démon Pazuzu et s'interroge sur la nature du mal au sein de l'Humanité. À la fin de la séquence en Irak, le prêtre contemple une grande statue du démon Pazuzu.
En 2029, John Connor, chef de la résistance humaine, mène la guerre contre les machines dans un monde ravagé à la suite d'une offensive nucléaire lancée par un programme de défense militaire, Skynet, le 29 août 1997. En pleine offensive de Los Angeles, John a des craintes quant à l'avenir, quand des espions TECOM révèlent un nouveau plan de Skynet : il prévoit de l'attaquer sur deux fronts, le passé et l'avenir, afin de changer définitivement l'issue du conflit.
John Connor, jeune adulte, n'est pas convaincu d'être débarrassé de la menace de Skynet et ne veut pas de son destin. Alors, il fuit continuellement, vivant de petits boulots, et sans aucun moyen pour le localiser (ni maison, ni téléphone, ni carte de crédit). Le Jugement Dernier ne s'est pas déroulé à la date prévue.
C'est une guerre sans issue qui attend les derniers survivants humains retranchés de Sion, cité-État de la résistance, maintenue par l'armée des Machines.
Dans notre monde, un an s'est écoulé depuis que les quatre enfants (Lucy, Edmund, Susan et Peter) sont revenus de Narnia. On les retrouve à Londres, en 1941, alors qu'ils se rendent à leurs écoles respectives pour une nouvelle année scolaire. Mais tout à coup ils sont happés, et se retrouvent dans une île qu'ils n'ont jamais vue auparavant. En explorant l'île, ils découvrent le palais où ils étaient rois et reines, dans le passé. Le temps est passé beaucoup plus vite à Narnia que dans notre monde. Près de 1300 ans se sont écoulés. Ils apprennent alors ce qui s'est passé pendant leur absence : Narnia a été envahie par les Telmarins, anciens pirates arrivés à Narnia par hasard, la magie a presque disparu et la plupart des animaux ne parlent plus. Mais quelques nains et quelques animaux parlants vivent encore cachés. Pour remettre les choses dans l'ordre, il faudrait rendre au prince Caspian le trône qui lui a été usurpé par son oncle, le roi Miraz, qui règne en despote sur les Telmarins et sur l'ensemble de Narnia.
L'été arrivé, les enfants Pevensie doivent se séparer. Peter étudie avec le professeur Digory Kirke, Susan est partie avec ses parents aux États-Unis, et Edmund et Lucy se retrouvent chez leur oncle et leur tante. Leur cousin Eustache leur mène la vie dure, mais une peinture va changer tout cela. Edmund, Lucy et Eustache sont transportés sur le navire "Le Passeur d'Aurore", et retrouvent le roi Caspian dans la quête du pays d'Aslan au-delà des mers.
La famille Hess, établie à Doylestown, dans le comté de Bucks en Pennsylvanie, traverse une bien sombre période. Après la mort de sa femme dans un accident de la route, le père, Graham Hess, a perdu la foi et rendu sa charge de pasteur. Tout en s'occupant de sa ferme, il tente d'élever de son mieux ses deux enfants, Morgan et Bo, aidé de son jeune frère Merrill, une ancienne gloire du baseball.