À la suite des précédents évènements, l'humanité vacille après qu'Alice a été trahie par Albert Wesker à Washington D.C.. En tant que dernière survivante de ce qui devrait être le dernier rempart de l'humanité face aux hordes de zombies, Alice doit retourner là où le cauchemar a commencé, à Raccoon City, où Umbrella Corporation rassemble ses forces pour un dernier assaut sur les derniers survivants de l'Apocalypse.
Hazel Grace Lancaster a 17 ans et vit une adolescence particulière : après avoir miraculeusement survécu à un cancer de la thyroïde lorsqu'elle avait 13 ans, elle n'en a jamais vraiment guéri et on vient de lui découvrir des métastases aux poumons. Malgré les traitements lourds et la rechute, elle s'efforce de continuer à vivre le plus normalement possible, bien qu'elle sache que son état peut s'aggraver du jour au lendemain.
August « Auggie » Pullman (Jacob Tremblay) est un garçon né avec une malformation faciale appelée le syndrome de Treacher Collins qui l'a empêché jusqu'à présent d'aller normalement à l'école du fait des nombreuses opérations chirurgicales qu'il a subies pendant son enfance. Et c'est sa mère qui a assuré un enseignement à la maison. Enfant intelligent et passionné par les sciences, il se prépare à intégrer sa première année de middle school (au Canada, équivalent à la fin de l'école primaire et au début du secondaire; en France au CM2 et à la dernière année de primaire) dans une école privée de son quartier, Beecher Prep. Avec l'aide de ses parents (Julia Roberts et Owen Wilson) et de sa sœur (Izabela Vidovic), il doit surmonter moqueries, mises à l'écart et méchancetés d'autres élèves, mais réussira à se faire accepter.
Après les événements mortels survenus dans sa maison, la famille Abbot doit faire face au danger du monde extérieur. Pour survivre, ils doivent se battre en silence. Forcés à s’aventurer en terrain inconnu, ils réalisent que les créatures qui attaquent au moindre son ne sont pas la seule menace qui se dresse sur leur chemin...
En 1954, les Marshals des États-Unis Teddy Daniels et Chuck Aule débarquent sur Shutter Island, une île au large de Boston, pour enquêter sur la disparition de Rachel Solando, une patiente d'un hôpital psychiatrique de « haute sécurité » sur l'île. À leur arrivée, le docteur Cawley leur explique que cette patiente a tué ses trois enfants en les noyant.
Norman et Claire Spencer habitent depuis peu dans une grande maison dans le Vermont. Leur fille, Caitlin, est partie faire ses études à l'Université. Norman est un célèbre scientifique qui fait beaucoup de recherches et de conférences. Peu avant leur déménagement, Claire a subi un accident qui lui provoque des troubles de la mémoire.
En 1935, Paul Edgecombe est gardien-chef au pénitencier de Cold Mountain en Louisiane, au bloc E, surnommé La Ligne verte, où sont détenus les condamnés à la chaise électrique. Un jour, un nouveau détenu arrive. Il s'agit de John Coffey, un colosse, condamné pour le viol et le meurtre de deux sœurs. Cependant, ces faits offrent un contraste très troublant avec la douceur et la gentillesse de John qui est, semble-t-il, doté de pouvoirs surnaturels.
Kevin Wendell Crumb souffre d'un trouble dissociatif de l'identité. Il échange régulièrement avec sa psychiatre dévouée, le docteur Fletcher, qui a déjà pu distinguer vingt-trois personnalités différentes s'exprimer à tour de rôle durant leurs conversations. Selon Fletcher, Kevin aurait subi des maltraitances et des humiliations au cours de son histoire et une 24 e personnalité, plus sombre et plus menaçante que toutes les autres, nommée « la Bête », demeure encore enfouie. Le docteur Fletcher met en exergue le fait que son patient s'est forgé ces nombreuses personnalités différentes dans un besoin existentiel de se protéger des autres. La situation se complique lorsque Kevin enlève trois jeunes filles.
Jerry Maguire est un agent des stars du sport américain riche, beau et célèbre. Mais sa vie mondaine et factice lui pèse, et une nuit il se remet en question dans une note qu'il rédige, où il tente de définir le sens qu'il voudrait donner à sa vie. Cette note va provoquer son licenciement et tous ses amis vont le trahir. Seuls Dorothy, son assistante, et Rod, un footballeur facétieux, vont lui rester fidèles.
Johnny Tapia est un puissant baron de la drogue à Miami. Il fait circuler ses pilules d'ecstasy dans les boîtes les plus branchées, dirigées par les Russes et sur lesquelles il souhaite avoir la main.
Clarice Starling est une jeune et brillante stagiaire du FBI à Quantico en Virginie. Ses compétences sont repérées par Jack Crawford, chef du département des sciences du comportement. Le département est sur la brèche dans le cadre de l'enquête sur « Buffalo Bill », un tueur en série qui découpe la peau de ses victimes.
David, un vendeur de drogue de bas étage, se fait dérober sa marchandise ainsi que le contenu de son coffre-fort par trois voyous. Il ne peut plus donner l'argent des ventes à Brad, son fournisseur. David a désormais une dette envers ce dernier. Brad, pour effacer l'ardoise de David, lui demande de rapporter une cargaison de drogue du Mexique.